• Главная
  • Наши услуги
  • Направления
  • Клиники
  • Заявка на лечение
  • Цены
  • Формальности
  • Отзывы
  • Тромбоз механизм образования


    Образование тромбов: причины, симптомы, лечение

    Тромб может вызвать такие угрожающие жизни состояния, как инфаркт, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии или гангрена. Тромб – это кровяной сгусток, образующийся в кровеносном сосуде или в полости сердца. Состоит тромб в основном из фибрина (белок), он может крепиться к стенке сосуда или даже полностью его перекрывать. Пристеночные тромбы образуются чаще всего в венах ног и полостях сердца, а закупоривающие – в мелких сосудах. Кстати, существуют 10 запретов, если у вас варикозная болезнь.

    Почему образуются тромбы

    Тромбообразование – это защитная реакция организма, когда нужно остановить кровотечение. Все мы знаем: при мелких порезах кровь быстро останавливается благодаря тому, что мелкие капилляры закрываются мелкими тромбами. Если процесс тромбообразования нарушен, это может угрожать жизни.

    Есть три главные причины образования сосудистых тромбов:

    Атеросклероз – основная причина изменений стенок сосудов. Неправильное питание провоцирует образование в артериях холестериновых бляшек. В этих наростах со временем накапливается кальций, поэтому ранее эластичные и мягкие сосуды становятся хрупкими и покрытыми язвами. В этих поврежденных местах и срабатывает защитный механизм – организм старается закрыть ранки, образовывая тромбы.

    Вязкость крови повышается при аутоиммунных, онкологических заболеваниях, генетических проблемах со свертываемостью крови, при обезвоживании. Тромбы образуются, потому что кровь становится более тягучей.

    Тромбообразованию также способствует малоподвижный образ жизни, а также турбулентный ток крови (при повышенном артериальном давлении на разветвлениях сосудов).

    Атеросклероз - основная причина образования тромбовФото из открытых источников

    Симптомы тромбоза

    Симптомы тромбоза различаются по типу сосудов, где они образовались. Артериальный тромбоз – это инфаркт, инсульт, гангрена, некроз кишки. Венозный тромбоз – тромбофлебит нижних конечностей, тромбоз воротной вены печени, тромбоз яремной вены и венозного синуса головного мозга.

    Симптомы венозного тромбоза:

    Венозный тромбоз опасен еще и тем, что вызывает быстрое размножение микроорганизмов – воспаляются сначала окружающие ткани, а затем может развиться сепсис (воспаление всего организма).

    Почему отрывается тромб

    С током крови тромб перемещается по кровеносной системе. Чтобы это произошло, должны быть такие условия:

    1. Тромб должен свободно размещаться внутри сосуда (обычно такие сгустки образуются в венах ног и полостях сердца).
    2. Скорость крови должна быть достаточной, чтобы тромб оторвался.

    Мигрирующие тромбы опасны тем, что могут перемещаться на большие расстояния и распадаться на множество мелких тромбов, закупоривая большое количество сосудов.

    Самый распространенный пример отрыва тромба – это тромбоэмболия легочной артерии, когда из вен нижних конечностей отрывается тромб и перекрывает артерию в легких. Поэтому варикозное расширение вен нужно обязательно лечить.

    Неизвестно, почему тромб отрывается именно в тот или иной момент. Бывает, после какой-либо операции пациент идет на поправку, встает, собирается выписываться и ехать домой, но… вдруг резко начинает задыхаться и теряет сознание.

    Часто так и происходит тромбоэмболия легочной артерии. Поэтому важны профилактические мероприятия.
    Симптомы тромбозаФото из открытых источников

    Профилактика тромбоза

    Главные принципы предупреждения образования тромбов:

    Что касается правильного питания, то это в первую очередь – снижение уровня холестерина в крови. Нужно ограничить жиры животного происхождения, есть побольше овощей, фруктов, зелени и рыбы. Среди продуктов, разжижающих кровь, – зеленый чай, свекла и вишня.

    Поддержание тела в тонусе – не менее важный момент в профилактике тромбоза. Хотя бы 30 минут в день уделяйте физическим упражнениям, вы можете сами выбирать интенсивность таких нагрузок. Но лучше выбрать прогулку на свежем воздухе, чем занятия в душном тренажерном зале.

    Риск образования тромбов резко повышается, если вы вынуждены длительно находиться в одном положении (послеоперационный период, долгий перелет в самолете). Для профилактики тромбообразования в таких случаях необходимо чаще вставать и ходить, надевать компрессионные чулки. Также можно использовать эластичное бинтование ног (для пациентов после операции). О том, что происходит с венами в самолете, мы писали ранее.

    Чтобы поддерживать нормальную вязкость крови, посоветуйтесь с врачом относительно приема специальных лекарств.

    Лечение тромбоза

    При лечении тромбов очень важно то, где расположен кровяной сгусток. Если это артериальный тромбоз, необходимо срочно восстановить кровоток в пораженном сосуде. Для удаления тромба в мозге у врача есть не более 2-3 часов, в сердце – около 6 часов. Ткани и кишки – самые устойчивые к нарушению питания.

    Есть два основных способа удалить тромб:

    1. Хирургическая операция (шунтирование, стентирование и механическое удаление сгустка). Шунтирование – хирург накладывает дополнительные пути кровоснабжения, чтобы обойти пораженный сосуд. Это открытая операция, которая проводится под общим наркозом. Более современный метод – стентирование. Ставится стент (похожий на пружинку полый стент) в область сужения сосуда. Обезболивания такая процедура не требует и происходит это через прокол в артерии. Иногда перед стентированием тромб удаляют, отсасывая его специальным шприцом.
    2. Терапевтический метод. Тромб растворяют специальными препаратами, которые вводятся внутривенно (тромболитики).
      СтентированиеФото из открытых источников

    Лечение венозных тромбозов требует несколько иного подхода. Тут нужно определить, насколько высока вероятность того, что тромб оторвется от стенок сосуда. При флотирующих тромбах (которые свободно перемещаются по сосудам) проводят перевязку вены или устанавливают кава-фильтр – специальный улавливатель для тромбов. Чтобы стабилизировать тромб, используют гепарин либо его аналоги.

    Если тромб полностью перекрывает вену, применяются лекарства, разрушающие сгусток – в некоторых случаях можно полностью восстановить кровоток. Иногда приходится хирургически извлекать тромб из вены.

    Формирование артериального тромба, механизм - Большая химическая энциклопедия

    Рис. 4. Методика мониторинга агрегации тромбоцитов в частично закупоренной левой огибающей коронарной артерии собаки. Электромагнитные датчики потока измеряют кровоток. Частичная закупорка коронарной артерии пластиковым цилиндром из лексана приводит к эпизодическим циклическим сокращениям коронарного кровотока, которые происходят из-за тромбоцитозависимого образования тромба. Через каждые 2-3 мм тромб необходимо механически встряхивать для восстановления крови.Подробнее о применении модели Фольтса см. Sullivan et al. (1992) Folts, Rowe (1974, 1988) и Folts et al. (1976, 1982).
    .

    Применение антитромботического метода на основе механизма тромбоза в сердечно-сосудистых трансплантатах

    Сердечно-сосудистые трансплантаты часто вызывают серьезные осложнения и риски из-за тромбоза. Иммунное отторжение и воспалительный ответ, вызванные имплантацией сердечно-сосудистых трансплантатов, часто приводят к адгезии тромбоцитов, активации, агрегации и хемотаксису воспалительных клеток, а также к тромбозу. Среди них биопротезирование кровеносных сосудов является тенденцией развития сосудистых трансплантатов малого калибра, которые могут быть использованы для аортокоронарного шунтирования, и являются типичными представителями сердечно-сосудистых трансплантатов.Тромбоз - одно из самых серьезных препятствий для клинического применения инженерных кровеносных сосудов малого диаметра (TEBV). В настоящее время в основном применяется ряд антитромботических методов, основанных на механизме тромбоза, включая стимулирование эндотелизации инженерных кровеносных сосудов, топологическую модификацию поверхности кровеносных сосудов, наномодификацию, репрограммирование генов и иммунную регуляцию. Подавление тромбоза будет способствовать тканевой инженерии и лечению сердечно-сосудистых заболеваний.Эта статья начинается с механизма тромбоза и нескольких антитромботических стратегий, а также рассматриваются достижения в этой области.

    В последние годы сердечно-сосудистые заболевания постепенно стали самой большой угрозой для здоровья человека. По данным Доклада о состоянии здравоохранения в мире, ежегодно во всем мире от сердечно-сосудистых заболеваний умирает около 15 миллионов человек, и, по оценкам, к 2020 году это число увеличится на 50% [1]. Заместительная терапия стала основным способом лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечные клапаны, сосудистые клапаны, сосудистые стенты, искусственные кровеносные сосуды и так далее.Сосуды для протезирования большого калибра в настоящее время являются более зрелыми, но до сих пор нет продуктов для сосудистых трансплантатов малого калибра, которые можно было бы использовать для шунтирования коронарных артерий, замены периферических сосудов, гемодиализных свищей и т. Д. В настоящее время замещающие кровеносные сосуды малого диаметра Обычно используемые в клинике включают кровеносные сосуды аутотрансплантата и кровеносные сосуды тканевой инженерии, но кровеносные сосуды аутотрансплантата часто ограничены из-за ограниченного количества и травм тела. Таким образом, значение сосудов тканевой инженерии малого диаметра в заместительной сосудистой терапии возрастает, но все еще существует много проблем при исследовании сосудов тканевой инженерии малого диаметра (<6 мм).Как инородные тела, TEBV часто имеют высокую вероятность тромбоза из-за хронического отторжения трансплантата из-за врожденного иммунного ответа и хронического воспаления. Лечение трансплантации сосудов часто не удается из-за раннего тромбоза. В настоящее время нет систематического обзора механизма тромбоза сердечно-сосудистых трансплантатов. Как предотвратить тромбоз пересаженных кровеносных сосудов, все еще изучается. В этой статье будет рассмотрено применение механизмов тромбообразования и антитромботических методов, основанных на механизмах тромбоза в сердечно-сосудистых трансплантатах.Он имеет определенное справочное значение для развития тканевой инженерии.

    Тип тромбоза сердечно-сосудистых трансплантатов

    Тромб - это твердая масса, образующаяся в сердце и кровеносных сосудах живого тела или в некоторых частях крови, где происходит затвердевание. По патологической классификации он делится на четыре типа: белый тромб, смешанный тромб, красный тромб и прозрачный тромб. Среди них прозрачный тромб встречается в капиллярах, и он реже поражается у пациентов с сердечно-сосудистыми трансплантатами.Было обнаружено, что это происходит у пациента с васкуляризованными композитными тканевыми аллотрансплантатами (VCA) с острым отторжением при патологической биопсии кожи [2]. По месту возникновения его можно разделить на артериальный тромбоз и венозный тромбоз. Классический венозный тромбоз вызывается каскадом коагуляции и соответствует триаде Вирхова (повреждение эндотелия, замедление кровотока, состояние гиперкоагуляции), в то время как артериальный тромбоз является относительно белым из-за относительного недостатка эритроцитов и большего количества тромбоцитов, что соответствует другим условиям (vWF Фиксация, высокое усилие сдвига, достаточное количество тромбоцитов и vWF) [3].Тромб трансплантата также образует тромб инородного тела из-за реакции инородного тела с образованием временного матрикса [4].

    Механизм тромбоза, вызванного сердечно-сосудистыми трансплантатами

    Адгезия-активация-агрегация тромбоцитов

    В нормальных условиях интактные эндотелиальные клетки и их поверхностные защитные агенты поддерживают циркуляцию тромбоцитов в покое. Однако при повреждении эндотелия обнажается субэндотелиальный коллаген и высвобождается vWF, хранящийся в эндотелии.Коллаген связывается с GPVI тромбоцитов и интегрином α2β1, а vwf связывается с GPIb-IX-V. В этом процессе vwf сначала связывается с GPIb-IX-V, который замедляет движение тромбоцитов и облегчает последующие реакции с рецепторами с низкой кинетикой связывания. Vwf также делится на разные типы. Когда они фиксируются на поврежденном эндотелии или на поверхности трансплантата, они становятся аллостерическими и связываются с тромбоцитами. Среди них большой мультимер vwf может увеличивать вероятность тромбоза. Это связано с развитием тромбоза в условиях артериальной гемодинамики.Коллаген связывается с GPVI и интегрином α2β1, опосредуя активацию тромбоцитов. Интегрин тромбоцитов переходит из состояния с низким сродством в состояние с высоким сродством изнутри-наружу или снаружи-внутрь. Фибрин плазмы и vwf связываются с интегрином αIIbβ в состоянии высокой аффинности и образуют мостик между гетеродимерами интегрина αII2bβ3 на соседних тромбоцитах, что приводит к агрегации тромбоцитов [5]. Активированные тромбоциты активируют и высвобождают тромбоксан A2, АДФ и другие агонисты для дальнейшего усиления адгезии, активации и агрегации тромбоцитов [6].В условиях артериальной гемодинамики sCD40L связывается с тромбоцитами и стабилизирует артериальный тромб с помощью механизма, опосредуемого αII2β3 [6].

    После имплантации эндотелиальные клетки были повреждены, стент повторно эндотелиализирован не полностью, эндотелиальная дисфункция и местная среда кровеносного сосуда находилась под гипоксическим стрессом. В каркасном DES с лекарственным покрытием уровень экспрессии NO-синтазы в эндотелиальных клетках был значительно снижен, а продукция ROS также была значительно увеличена [7].Сердечно-сосудистые трансплантаты также изменяют местную гемодинамику, и как недостаточность, так и смещение стента будут создавать области с высокой скоростью сдвига и способствовать тромбозу. При высокой скорости сдвига сферический vWF растягивается до линейной формы, чтобы сократить время активации тромбоцитов [3].

    Участие и роль иммунных клеток

    Иммунные клетки также играют роль в тромбозе трансплантата. Тромбоцит-зависимый нейтрофил-опосредованный тромбоз может иметь три механизма: во-первых, нейтрофилы могут передавать тканевой фактор TF тромбоцитам; во-вторых, нейтрофилы могут генерировать NET, которые напрямую связаны с тромбозом; и, в частности, нейтрофилы играют прокоагулянтную роль, инактивируя ключевые антикоагулянтные системы и ингибируя ADAMTS13-опосредованную инактивацию vWF [8,9].

    У пациентов, перенесших ангиопластику и стентирование, образуются моноцитарно-тромбоцитарные агрегаты (MPA) [10]. Увеличение циркулирующего MPA у пациентов из группы высокого риска связано с атеросклеротическим тромбозом [11]. Комбинация комплекса тромбоциты-нейтрофилы и комплекса тромбоцитов-моноцитов с активированными эндотелиальными клетками и тромбоцитами еще больше усугубляет самоусиливающийся тромботический воспалительный цикл [12]. Макрофаги M1 обладают высокой антигенпрезентирующей способностью и могут способствовать дифференцировке лимфоцитов Th2.Эти клетки продуцируют токсичные реактивные кислородные промежуточные соединения и обостряют провоспалительные реакции, повреждая соседние клетки в микросреде, что приводит к тяжелому FBR, гранулематозу и фиброзным кистам [13].

    Помимо классических воспалительных реакций, в тромбоз также вовлечены аллергические реакции [14]. Эозинофилы могут напрямую стимулировать путь коагуляции и способствовать активации тромбоцитов. Хемокины эозинофилов могут регулировать функцию макрофагов и участвовать в активации и рекрутировании тучных клеток [15].Макрофаги могут продуцировать матриксные металлопротеиназы (ММП) и вызывать разрыв атеромы с образованием тромба [16]. Катионный белок эозинофилов ECP может активировать фактор адгезии-1, позволяя моноцитам прилипать к поверхности эндотелиальных клеток, а моноциты высвобождают ТФ, способствуя тромбозу [15]. Тучные клетки высвобождают медиаторы, такие как специфическая протеиновая химаза и триптаза, вызывают деградацию матрикса, апоптоз и повышенное рекрутирование воспалительных клеток, а также вызывают утечку и кровотечение хрупкой неоваскуляризации, что приводит к внутрибляшечному кровоизлиянию, разрыву бляшки и тромбозу [17].

    Трансплантаты также производят ассоциированные с повреждениями молекулярные структуры (DAMP) и внеклеточные везикулы (EV). DAMP и EV могут стимулировать множественные сигнальные пути врожденного иммунитета и каскады коагуляции и даже вызывать системное воспаление и тромботические осложнения [18]

    Влияние на реконструкцию клеток сердечно-сосудистых трансплантатов

    Лучшим способом борьбы с сердечно-сосудистыми трансплантатами является восстановление структуры и функций. Естественные кровеносные сосуды состоят из тонких слоев здоровых эндотелиальных клеток, соединительной ткани, SMC и эластина.Синтетические полимерные каркасы обычно гидрофобны и могут вызывать неприродную конформацию белков для ингибирования прикрепления и жизнеспособности эндотелиальных клеток-предшественников. Трансплантаты также повреждают эндотелиальные клетки, что приводит к открытию плотных контактов и способствует миграции воспалительных клеток [7]. Кроме того, стент-индуцированный «новый атеросклероз» способствует продолжающейся активации регенерирующих эндотелиальных клеток в направлении провоспалительных проявлений [19]. SMC жизненно важен для поддержания гомеостаза сосудов, особенно с точки зрения реактивности сосудов, и DES также может ингибировать миграцию гладкомышечных клеток.

    Трансплантаты вызывают воспаление тромба после образования тромба, которое характеризуется привлечением лейкоцитов, активацией гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) и образованием цитокинов, активных форм кислорода и факторов роста в стенке сосуда. Последующее ремоделирование сосудов включает отложение матричных белков и EC, VSMC возвращается в состояние покоя [20]. Нормальный воспалительный ответ способствует регенерации и восстановлению кровеносных сосудов. Например, миофибробласты могут не только мигрировать, способствуя образованию новой интимы во время операции по обходу вен, но также вызывать негативное (внутреннее) ремоделирование стенки кровеносных сосудов.

    Однако при стойком хроническом воспалении синтетические VSMC могут приводить к неоинтимальной гиперплазии NIH, миофибробласты могут вызывать фиброз органов, а PMN могут ослаблять эластичность стенок кровеносных сосудов [20,21]. Высокие маркеры воспаления в плазме и ацидоз также были связаны с неудачной реваскуляризацией [22,23].

    Правильная регуляция воспаления способствует реконструкции сосудов. Макрофаги M2 выделяют противовоспалительные цитокины, такие как IL-10, и демонстрируют высокий уровень выработки железа, что способствует ремоделированию тканей и способствует васкуляризации [13].

    Баланс между M1 и M2 играет ключевую роль в устранении апоптозных клеток и заживлении и ремоделировании поврежденных тканей [24], и в соответствии с его разделением между подгруппами он может позволить использовать функции регенерации для контроля воспаления миелоидных клеток. функции клеток способствуют восстановлению тканей [25].

    Модификация поверхностного состава

    Идеальный сердечно-сосудистый трансплантат должен иметь бионическую структуру и может регулировать поведение клеток для достижения цели антитромбоза и способствовать эндотелиализации сосудов, обеспечивая долгосрочную проходимость и стабильную функцию in vivo [26,27].Модификация поверхностного комплекса может поддерживать стабильную структуру тканеинженерных кровеносных сосудов за счет изменения поверхностной структуры и свойств кровеносных сосудов и может способствовать адгезии и дифференцировке эндотелиальных клеток-предшественников. Для этого могут использоваться физическая иммобилизация, поверхностная адсорбция [28], химическая иммобилизация [29,30] и другие методы.

    Послойная самосборка (LBL)

    LBL - эффективный метод, который может разделять субстраты, может решить проблему длительного высвобождения факторов, и это эффективный метод модификации поверхности сердечно-сосудистых трансплантатов [31].Основным преимуществом технологии LBL является возможность создавать хорошо структурированные, настраиваемые и стабильные осажденные пленки на разных уровнях [32]. Сообщалось, что собранные многослойные компоненты стабильны в течение по крайней мере одной или даже нескольких недель в физиологических условиях [33,34]. Сегменты слоя полиэлектролита, адсорбированные первыми, будут проникать с самой внешней поверхности [35], а обширное взаимное проникновение между слоями эффективно способствует синергии между различными функциональными молекулами [36-38] и функциональными компонентами.Между собой не будет негативного вмешательства. Комбинацией компонентов сборки можно управлять, изменяя условия сборки. Сшивая антикоагулянтные вещества, такие как гепарин, они могут выполнять различные функции [36], такие как стимулирование эндотелизации, содействие реконструкции нервов и антитромботические свойства.

    Желатин-полилизиновый комплекс

    Отрицательно заряженный желатин (гель) представляет собой высокобиоактивный полимер, состоящий из пептидов, которые могут способствовать прикреплению, миграции и пролиферации эндотелиальных клеток-предшественников [37-39].Положительно заряженный полилизин (PLL) обладает хорошей биосовместимостью и может способствовать адгезии клеток. Основываясь на взаимодействии между положительными и отрицательными зарядами, комплекс желатин-полилизин может переноситься на поверхность кровеносного сосуда путем послойной самосборки, в то же время гепарин может быть сшитым и медленно высвобождаться, и шероховатость поверхности и гидрофобные свойства могут быть изменены для уменьшения адгезии тромбоцитов и могут одновременно обеспечивать антикоагуляцию и способствовать эндотелиализации.

    Комплекс Au-LBL / CD-L / хитозан

    Положительно заряженный хитозан обладает хорошей биосовместимостью и антибактериальными свойствами. 4-винилбензолсульфонат натрия (SS) и «мономер 1-адамантан-1-илметилметакрилата» P (SS-co-Ada) представляют собой отрицательно заряженный сополимер с поверхностной гепариноподобной активностью и эффективным антикоагулянтом. Производное Β-циклодекстрина с лизиновым лигандом (CD-L) может быть растворено и привито. Новые сгустки крови на поверхности материалов. Исследования показывают, что использование технологии LbL для создания модифицированных кровеносных сосудов Au-LBL / CD-L / хитозана имеет универсальность, оно может эффективно растворять новые сгустки крови и предотвращать внутреннее увеличение, может способствовать прогрессированию эндотелиализации кровеносных сосудов, чтобы предотвратить возникновение инфекция после трансплантации сосудов [40].

    Топология с рисунком поверхности

    После имплантации тканеинженерных кровеносных сосудов возвращение эндотелиальных клеток-предшественников и адгезия тромбоцитов являются двумя основными факторами, влияющими на тромбоз. На адгезию и рост клеток и белков могут влиять изменения в топологии поверхностного паттерна прямо и выборочно [41]. Благодаря отличной функции распределения напряжений топологическая структура с поверхностным рисунком может обеспечивать механическую стабильность сложной формы.Между тем, миграция клеток может определяться линейным паттерном биологической активности, который полезен для самонаведения и распределения эндотелиальных клеток-предшественников и подготовки к быстрой эндотелиализации [42-45]. Эксперименты показали, что полиакриламидные гидрогели с отпечатанными клетками могут быть изготовлены без фотолитографии или других методов и не требуют биополимерных аффинных реагентов. Клеточный импринтинг можно использовать для программирования клеточных паттернов на поверхностях гидрогелей и получения лучших показателей эндотелизации [41].Кроме того, эксперименты показали, что гидроксиапатит (ГА) обладает высокой биологической активностью, которая может быстро эндотелизоваться, заставляя белки клеточной адгезии адсорбироваться на поверхности [43-49]. На силиконовой пластине был нанесен линейный узор НА, а затем он был перенесен на мембрану из полимолочной кислоты (PLLA) в качестве искусственного кровеносного сосуда. Результаты показали, что экспериментальная группа с паттерном НА показала более быструю эндотелизацию и антитромбоцитарную адгезию, а также показала лучшую совместимость с кровью [50].

    Технология плазменной иммерсионной имплантации

    Фактор 1α, производный стромальными клетками (SDF-1α), привлекает эндотелиальные клетки-предшественники и способствует эндотелиализации сконструированных кровеносных сосудов [51,52]. Трансмембранный белок CD47 может уменьшать гиперплазию интимы и способствовать уменьшению воспаления после имплантации сосудов [53,54]. Плазменная иммерсионная имплантация (PIII) - это простой и эффективный метод, который может изменять химические и морфологические характеристики материалов на поверхности сосудов.Способствуя образованию свободных радикалов, сосудистая стенка и биомолекулы ковалентно связаны без суставов [55,56]. Ковалентно связывающий гепарин, SDF-1α и CD47 с поверхностью сконструированных кровеносных сосудов после лечения PIII, было обнаружено, что он обладает антитромботическим действием, привлечением EPC, быстрой эндотелиализацией и противовоспалительным действием [57].

    Контролируемое высвобождение препаратов на разных стадиях тромбоцитов

    Лекарства, содержащие наночастицы, действуют на разных стадиях адгезии, активации и агрегации тромбоцитов, соответственно, и блокируют или активируют соответствующие пути путем связывания со специфическими белками на тромбоцитах, тем самым достигая цели контроля тромбоза.

    Ингибирование адгезии тромбоцитов

    Облучение коллагеновых волокон стимулирует GP IIb / IIa, облегчая прикрепление тромбоцитов. Для коллагеновых волокон препараты, такие как абциксимаб и этипептид, могут пространственно блокировать связывание блокирующих лигандов с GP IIb / IIa и ингибировать адгезию и активацию тромбоцитов [58]. Однако из-за сильных побочных эффектов в настоящее время он используется реже. Тирофибан также может ингибировать адгезию тромбоцитов, препятствуя связыванию комплекса GPIIb / IIa с фибриногеном [58].

    Ингибирование активации тромбоцитов

    Лекарства, такие как аспирин и сульфопиридин, могут подавлять конкуренцию циклооксигеназы, блокировать синтез TXA2, снижать содержание внутриклеточного кальция и подавлять активацию тромбоцитов. В то же время исследования показывают, что гинкголид B и EGb761, извлеченные из гинкго билоба, могут ингибировать активность циклооксигеназы-1, блокировать синтез TXA2, снижать активацию тромбоцитов и в различной степени подавлять тромбоз [59–61]. Кроме того, факторы активации тромбоцитов (PAF), продуцируемые тучными клетками, моноцитами, макрофагами, тромбоцитами, эозинофилами, эндотелиальными клетками и нейтрофилами, способствуют агрегации и активации тромбоцитов [62].Структурные аналоги PAF CV3988, CV6209, синтетические соединения MK-287, TCV309 и др. Могут использоваться в качестве антагонистов PAF, которые блокируют пути активации тромбоцитов и ингибируют тромбоз [63].

    Подавление агрегации тромбоцитов

    Тромбоциты содержат три рецептора АДФ: P2Y1, P2Y12 и P2X1. Кангрелор и тикагрелор могут блокировать агрегацию тромбоцитов, подавляя рецепторы АДФ. Среди них P2Y1 имеет две разные точки молекулярного действия, и лекарства могут оказывать свое действие через разные точки молекулярного действия [64].

    Генетическая модификация и перепрограммирование подавляют тромбоз

    Экспрессия генов, участвующих в тромбоцитах, эндотелиальных клетках-предшественниках, фибробластах и ​​различных воспалительных клетках, после тканевой инженерии имплантации кровеносных сосудов оказывает значительное влияние на тромбоз. Технологию переноса генов можно использовать для усиления экспрессии определенных генных продуктов (таких как тромбин, фактор роста эндотелия сосудов, фактор транскрипции цинковых пальцев и т. Д.), Чтобы ингибировать процессы адгезии, активации и агрегации тромбоцитов, одновременно способствуя эндотелиализации, например липоплекс. , вирусные векторы, плазмида и др.[65]. В то же время, технология репрограммирования генов может использоваться для введения или усиления экспрессии генов факторов, которые оказывают значительное влияние на фенотип и функцию клеток. Типичное клеточное перепрограммирование сначала трансформирует клетки в состояние индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), а затем дифференцируется в желаемый клеточный фенотип [66]. Кроме того, системы CRISPR / Cas9 и dCas9 могут специфически подавлять или повышать экспрессию определенных ключевых эндогенных генов [67,68]. В то же время использование лекарств для нацеливания на клеточный иммунный ответ [69], запуск каскадного ответа на ремоделирование эпигенетики также может напрямую изменять эпигенетическое окружение [70,71], тем самым подавляя тромбоз.

    Регулирование иммунного ответа и ингибирование тромбоза

    Содействие регрессу воспаления и ингибирование тромбоза

    Нетрин-1 играет противовоспалительную роль и не препятствует возникновению TEBV малого диаметра. Фактор нейропротективной ориентации 1 (Нетрин-1) в ЭКЛ оказывает противовоспалительное действие. Ли и др., Показали, что нетрин-1 может рекомбинировать MΦ в CD163, рецептор-мусорщик, участвующий в эндоцитозе гемоглобина / гаптоглобина через рецептор A2b, что заставляет его проявлять противовоспалительный фенотип.Со временем это может способствовать инфильтрации и оттоку MΦ из воспаленного сайта и улучшать локальное микросредство и функцию ранних самонаводящихся EPCs [72]. Изменение баланса фенотипа M1 / ​​m2 макрофагов может привести к растворению тромба. Фенотип макрофагов обычно определяется экспрессией специфических поверхностных маркеров и экспрессией генов. M1-подобный экспрессирует провоспалительные медиаторы (интерлейкин [IL] - 1B, IL-6, IL-12). M2-подобный экспрессирует противовоспалительные медиаторы (IL-10, аргиназа 1 [Arg-1], CD206).Katherine A et al. предположили, что изменение баланса макрофагов может ускорить тромболизис [73].

    Регулирование тромбоза воздействием на МК

    В нормальных условиях цитоплазма мегакариоцитов (МК) костного мозга в крови выпячивается, образуя пре-тромбоциты и выделяясь с образованием тромбоцитов. Сатоши Нишимура и др. Обнаружили еще один способ производства тромбоцитов - разрыв МК. Разрыв МК приводит к быстрому распаду цитоплазмы, и большое количество тромбоцитов попадает в кровеносные сосуды.После потери тромбоцитов или воспалительной стимуляции уровень сывороточного IL-1a резко возрастает. IL-1α может быстро вызывать образование тромбоцитов, зависящее от разрыва МК, и увеличивать количество тромбоцитов [74]. Кроме того, TNF-α играет решающую роль в тромбозе стареющих людей. Функциональные исследования тромбоцитов у пожилых и стареющих мышей показали, что их тромбоциты чрезмерно реагируют и склонны к образованию больших тромбов. Павел и др. обнаружили, что фактор некроза опухоли α (TNF-α) является основным провоспалительным цитокином, связанным со старением, который вызывает гиперреактивность тромбоцитов.Они продемонстрировали, что TNF-α строго регулирует гиперреактивность МК, живущих в нише костного мозга, и связанных со старением тромбоцитов. Следовательно, TNF-α играет решающую роль в тромбозе стареющих людей [75]. Клинически создание нескольких методов подавления функции TNF-α может иметь антитромботический эффект.

    Содействие эндотелиализации сердечно-сосудистых трансплантатов для преодоления тромбоза

    Трансплантаты TEBVs малого диаметра могут вызывать тромбоз и рестеноз из-за отсутствия полноценного эндотелиального слоя [76].ЭК играют центральную роль в TEBV и участвуют в регуляции механизмов коагуляции, возникновении воспаления, иммунных ответах, секреции нескольких гормонов и регуляции роста сосудистой стенки. Кроме того, ЭК также являются барьером между кровью и гладкими мышцами стенки кровеносного сосуда, что препятствует гиперплазии интимы. Следовательно, приобретение ЭК является предпосылкой для строительства TEBV. SMC и EC могут быть прикреплены к инженерным подмосткам для проектирования трансплантатов.Способы усиления эндотелизации обсуждаются ниже.

    Эндотелиализация in vitro

    Метод поверхностного покрытия часто используется для эндотелизации in vitro. Скорость эндотелизации в значительной степени зависит от взаимодействия ЭК с молекулами внеклеточного матрикса (ВКМ), такими как фибронектин (FN) и ламинин (Ln). Некоторые из этих молекул были изучены и применены для модификации поверхностного эндотелия. Следовательно, покрытие адгезионными белками на поверхности биоматериалов может способствовать адгезии, миграции и пролиферации ЭК in vitro, тем самым сокращая период культивирования.Одним из наиболее популярных методов является фиксация оптимальной пептидной последовательности, производной от FN, RGD (Arg-Gly-Asp). Многочисленные исследования показали, что пептиды RGD могут усиливать адгезию, рост и пролиферацию ЭК. Другой метод - использовать Arg-Glu-Asp-Val (REDV). REDV представляет собой пептид, производный от фибронектина, который имеет высокую активность в отношении ЭК и низкую активность в отношении SMC. Wei et al. иммобилизовал пептид REDV на поверхности, и поверхностное покрытие имело хорошую совместимость с кровью и могло способствовать адгезии, пролиферации и росту ЭК.Покрытие YIGSR также является распространенным методом [77].

    Эндотелиализация in vivo

    Ключ к эндотелиализации in vivo - это эндотелиальные клетки-предшественники (EPCS). EPC могут секретировать цитокины для поддержки других EPC и EC. Среди этих цитокинов VEGF наиболее широко используется в инженерии микросреды. VEGF может способствовать пролиферации, миграции клеток и образованию эндотелиальных капилляров. Наиболее широко изученным генетическим модификатором в генной терапии в последние несколько лет является ген VEGF [77].EPC могут быть получены из костного мозга, периферической крови и пуповинной крови; однако эти популяции не совсем то же самое. EPC, полученные из клеток-предшественников эндотелия пуповинной крови (CB-EPC), демонстрируют высокий потенциал пролиферации и адгезию к периферической крови (PB-EPC) или эндотелиальным клеткам аорты [78]. Во время ангиогенеза CB-EPC могут образовывать стабильную сосудистую сеть, а BM-EPC - нет. CB-EPC в 7 раз больше, чем PB-EPC; однако PB-EPC могут использовать различные факторы роста, цитокины, лекарства и гормоны для мобилизации в кровоток из костного мозга.Отчет показал, что посев EPC на поверхность биологических материалов может предотвратить тромбоз и ускорить эндотелиализацию кровеносных сосудов [79].

    Индукция гомеостаза нейроиммунитета и ингибирование тромбоза

    Текущие исследования трансплантации органов в основном сосредоточены на лекарственном подавлении иммунного отторжения, но мало внимания уделяется реконструкции нейронной сети. Нервы, особенно симпатические нервы, играют жизненно важную роль в поддержании иммунного гомеостаза.Основываясь на взаимодействии сосудистого нерва, рост кровеносных сосудов всегда сопровождается распределением симпатической сети постганглионарных волокон, а нервы являются важными связанными факторами микросреды после имплантации сосудов. Активация симпатической нервной системы (СНС) и высвобождение катехоламина, нейропептида Y и эндогенных опиоидов, а также АТФ влияют на иммунные клетки [80,81]. Однако регенерация нервов затруднена и трудно перерасти в TEBV.Белок TET (транслокация десять-одиннадцать) представляет собой α-кетоглутарат (α-KG) и Fe-зависимую диоксигеназу, которая может катализировать превращение 5-метилцитозина (5-mC) в 5-гидроксиметилцитозин (5-hmC), деметилируя ДНК [82,83]. Среди них TET2 может значительно способствовать секреции цитокинов T-reg клетками и увеличивать секрецию IL-6 [82,84]. С помощью нового реагента для трансфекции наноматериала Entranster TM [85], содержащего систему crisper / cas9 [86] и вектор промотора сверхэкспрессии TET2, промотор сверхэкспрессии TET2 можно трансфицировать в клетки T-reg, чтобы активировать их и высвободить больше цитокинов, тем самым предотвращая тромбоз. ,

    .

    Механизм действия оральных контрацептивов (противозачаточных таблеток), вызванных образованием тромба или тромба (ТГВ, ВТЭ, ПЭ)

    использование комбинированных оральных контрацептивов (содержащих эстроген и прогестерон) распространены во всем мире. К сожалению, их использование привело к значительных побочных эффектов лекарственных препаратов, которые вызвали много споров об их безопасность среди населения в целом. Одно такое нежелательное лекарственное событие, которое датируется еще в начале 1960-х годов - это развитие венозной тромбоэмболии (ВТЭ), который включает как тромбоз глубоких вен (ТГВ), так и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА).1-7 Было подсчитано, что ежегодная частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин детородного возраста, не принимающих оральные контрацептивы, составляет 1 в 10,000,8 Заболеваемость увеличивается в 3-5 раз, когда роженицы в возрасте использовать эстроген, содержащие оральные контрацептивы.9 Этот риск даже больше у пациентов, принимающих более высокие дозы эстрогена, у пациентов с основным гиперкоагулируемое расстройство, такое как фактор V Лейдена, и у пациентов, принимающих третье пероральные контрацептивы поколения, содержащие дезогестрел, гестоден или норгестимат.2-7,9-17

    Как повышают ли эстроген-содержащие оральные контрацептивы риск ВТЭ?
    Оральные контрацептивы, содержащие эстроген, повышают концентрацию в плазме крови факторы свертывания крови II, VII, X, XII, фактор VIII, фибриноген и тромбин активируемый ингибитор фибринолиза (TAFI) (см. рисунок 1) 13,17-19 Однако не все повышения факторов свертывания крови одинаковы. величина. Фактор VII, кажется, имеет наибольшую величину увеличения а фактор VIII - наименьшее увеличение относительно.13,17 As это связано с величиной увеличения концентрации фактора VII, это оказывается, что дезогестрел, содержащий оральные контрацептивы, дает наибольшие воздействие (увеличение на 26-32%) по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения левоноргестрела (увеличение на 9-12%) 13,17 Все эти эффекты сдвинуть баланс в сторону тромбообразования и предотвращения образования тромбов сломать. Также есть эффект, который способствует уменьшению сгустка. образование. Имеется небольшое уменьшение фактора V, необходимое для активация протромбина (II) в тромбин (IIa).13,17 В то время как снижение фактора V может оказаться полезным, фактор V действительно работает синергетически с протеином S для ингибирования фактора VIII; таким образом, потенциал снижение риска тромба, которое могло быть достигнуто за счет уменьшения уровни фактора V фактически сводятся на нет.20,21 Таким образом, общая влияние на систему свертывания - сдвиг в пользу образования сгустка и предотвращение растворения сгустка.

    Как увеличивает ли эстроген факторы свертывания и другие компоненты, которые приводят к чистое увеличение риска образования сгустков?
    Эстроген, как и многие липофильные гормоны, влияет на транскрипцию генов различные белки.Таким образом, эстроген увеличивает плазменную концентрацию этих факторы свертывания крови за счет увеличения транскрипции генов. Хотя точный механизм сложен и не совсем известен, эстроген проникает в клетку мембрана для конкретной ткани-мишени, которых много эстрогенов влияния, и, оказавшись внутри цитоплазмы, связывается с ядерными рецепторами (т.е. рецепторы эстрогена) .20-22 Затем комплекс эстроген / ядерный рецептор путешествует в ядро, где распознает и связывается с определенным распознаванием участки, называемые элементами гормонального ответа или, в данном случае, «эстрогенами». элементы ответа ".22-24 Это связывание затем включает ген транскрипции, позволяя РНК-полимеразе II транскрибировать белок в этом области ДНК.22-24 В этом случае эти новые белки являются свертывающими факторы и белки, описанные выше. Однако, как и комплекс эстроген / ядерный рецептор может включать транскрипцию генов, они также могут имеют противоположный эффект и подавляют транскрипцию гена, что может быть причина снижения концентрации фактора V. Степень влияние, которое эстроген оказывает на транскрипцию генов, к сожалению, более сложное и не ограничиваясь связыванием ядерного рецептора с ДНК.Эстроген связан с ядерные рецепторы (рецепторы эстрогенов) также регулируют экспрессию генов посредством белок-белковое взаимодействие с другими факторами транскрипции. Опять же, это влияние на экспрессию гена может привести к увеличению или уменьшению гена выражение. Также рецепторы эстрогенов влияют на внутриклеточную передачу сигналов. пути, такие как пути киназ MAPK и IP3, которые также могут влиять на общие экспрессия гена.22 Как было сказано ранее, более высокие дозы эстрогена, по-видимому, повышают риск образования венозных тромбов.Это можно объяснить за счет большей степени связывания с ядерным рецептором и общей активации гена транскрипция этих факторов свертывания крови.

    Почему принимают ли пациенты оральные контрацептивы третьего поколения, содержащие дезогестрел и, в частности, гестоден, с повышенным риском развития ВТЭ по сравнению с пациентами, принимающими прогестины первого и второго поколения, содержащие товары?

    Насколько нам известно, это не было полностью определено, но есть данные подтверждая гипотезу о том, что дезогестрел, содержащий оральные контрацептивы, вызывает большее увеличение концентрации фактора VII в плазме по сравнению с контрацептив второго поколения, содержащий левоноргестрел.17 Это еще больше склонит баланс каскада коагуляции в сторону усиленное образование сгустка. Следовательно, вполне вероятно, что сочетание все эти внутриклеточные реакции, вызванные эстрогеном и типом используемый прогестерон влияет на экспрессию генов и избыточную продукцию факторов свертывания крови.

    Каталожные номера:

    1. Иордания WM. Легочная эмболия. Ланцет 1961; 278: 1146-7.
    2. Sartwell PE, Masi AT, Arthes FG et al. Тромбоэмболия и оральные контрацептивы: эпидемиологическое исследование случай-контроль.Am J Epidemiol 1969; 90: 365-80.
    3. Весси Депутат, Долл Р. Исследование связи между употреблением устного противозачаточные средства и тромбоэмболические заболевания. Дальнейший отчет. Br Med J 1969; 2: 651-7.
    4. Сверло ВА. Оральные контрацептивы и тромбоэмболические заболевания. I. проспективные и ретроспективные исследования. JAMA 1972; 219: 583-92.
    5. Весси М., Мант Д., Смит А. и др. Оральные контрацептивы и венозные тромбоэмболия: результаты большого проспективного исследования. Br Med J (Clin Красный Эд) 1986; 292: 526.
    6. Герстман BB, Piper JM, Tomita DK et al. Доза перорального контрацептива эстрогена и риск тромбоэмболии глубоких вен. Am J Epidemiol 1991; 133: 32-7.
    7. Мартинелли Я, Баттальоли Т., Маннуччи П.М. Фармакогенетические аспекты использования оральные контрацептивы и риск тромбоза. Pharamcogenetics 2003; 13: 589-94.
    8. Martinelli I. Факторы риска венозной тромбоэмболии. Тромб Хемост 2001; 86: 395-403.
    9. Ханнафорд П. Последствия для здоровья комбинированных оральных контрацептивов.Br Med Bull 2000; 56: 749-60.
    10. Vandenbroucke JP, Koster T., Briet E et al. Повышенный риск венозного тромбоза у пользователи оральных контрацептивов, являющиеся носителями лейденской мутации фактора V. Ланцет 1994; 344: 1453-7.
    11. Spannagl M, Heinemann LA, Schramm W. Являются носителями лейденского фактора V, которые принимают пероральные противозачаточные средства с повышенным риском венозной тромбоэмболии? Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 105-12.
    12. Ханнафорд P. Сердечно-сосудистые события, связанные с различными комбинированными пероральными препаратами. контрацептивы: обзор текущих данных.Drug Saf 2000; 22: 361-71.
    13. Кеммерен JM, Algra A, Meijers JC et al. Эффекты второго и третьего поколения оральные контрацептивы и их соответствующие прогестагены на коагуляцию система в отсутствие или наличие лейденской мутации фактора V. Тромб Хемост 2002; 87: 199-205.
    14. ВОЗ Научная группа по сердечно-сосудистым заболеваниям и стероидным гормонам Контрацепция. Сердечно-сосудистые заболевания и стероидные гормоны Контрацепция: отчет научной группы ВОЗ. Технический отчет ВОЗ Серия, 877.Женева, Швейцария: ВОЗ, 1998.
    15. .
    16. Джик Н, Джик СС, Gurewich V et al. Риск идиопатической смерти и нефатального венозного тромбоэмболия у женщин, принимающих оральные контрацептивы с разной прогестагенные компоненты. Ланцет 1995; 346: 1589-93.
    17. Льюис MA, Spitzer WO, Heinemann LA et al. Оральное третье поколение контрацепция и риск инфаркта миокарда: международный исследование случай-контроль. Транснациональная исследовательская группа по оральным контрацептивам и здоровье молодых женщин.BMJ 1996; 312: 88-90.
    18. Middeldorp S, Meijers JC, van den Ende AE ​​et al. Влияние на коагуляцию Оральные контрацептивы в низких дозах, содержащие левоноргестрел и дезогестрел: перекрестное исследование. Тромб Хемост 2000; 84: 4-8.
    19. Гордон EM, Johnson TR, Ramos LP et al. Повышенная экспрессия фактора XII (Фактор Хагемана) в изолированной печени, подвергшейся лечению эстрогенами и пролактином. крысы. J Lab Clin Med 1991; 117: 353-8.
    20. Meijers JC, Middeldrop S, Tekelenburg W. et al.Повышенная фибринолитическая активность во время использования оральных контрацептивов противодействует усиленный фактор XI-независимая понижающая регуляция фибринолиза: рандомизированный перекрестный анализ исследование двух оральных контрацептивов в низких дозах. Тромб Гемост 2000; 84: 9-14.
    21. Шен L, Dahlback B. Фактор V и белок S в качестве синергических кофакторов для активированный протеин C при деградации фактора VIIIa. J Biol Chem 1994; 269: 18735-8.
    22. Шен L, He X, Dahlback B. Синергетическая кофакторная функция фактора V и белок S к активированному белку C при инактивации кофактора Комплекс VIIIa-фактор IXa - видоспецифические взаимодействия компонентов антикоагулянтной системы протеина C.Тромб Гемост 1997; 78: 1030-6.
    23. Nilsson S, Makela S, Treuter E et al. Механизмы действия эстрогенов. Physiol Rev 2001; 81: 1535-65.
    24. Робинсон-Рехави М., Эскрива Гарсия Х., Лауде В. Суперсемейство ядерных рецепторов. J Cell Sci 2003; 116: 585-6.
    25. Кишимото М., Фуджики Р., Такезава С. и др. Ген, опосредованный ядерным рецептором регуляция посредством ремоделирования хроматина и модификаций гистонов. Endocr J 2006; 53: 157-72.
    .

    Смотрите также

    Комментарии
    Представляет собой крупнейший стационар урологической специализации в Европе. Среди основных направлений деятельности — раннее распознавание и лечение рака и других болезней почек, мочевого пузыря, предстательной железы; детская урология и многое дру...Читать дальше »
    Сложно найти человека, который не хотел бы иметь красивую и здоровую улыбку. За здоровьем зубов необходимо следить столь же тщательно, как и за другими жизненно важными органами. Прошли уже те времена, когда встречали по одежке – сейчас визитной карт...Читать дальше »
    Диагностические программы Check-up – это популярное направление современной профилактической медицины. Программы Check-up предназначены в первую очередь активно работающим людям, испытывающим постоянный дефицит времени. Check-up программы позволяют с...Читать дальше »