• Главная
  • Наши услуги
  • Направления
  • Клиники
  • Заявка на лечение
  • Цены
  • Формальности
  • Отзывы
  • Неонатальные тромбозы


    Тромболитическая терапия у новорожденного с массивным артериовенозным тромбозом. Опыт Морозовской детской городской клинической больницы

    Во многих случаях симптоматический тромбоз той или иной локализации имеет характерную клиническую картину, однако не стоит забывать о диагностических трудностях, ассоциированных с детским возрастом, а также об особенностях детского организма, не всегда позволяющих четко дифференцировать клинический диагноз. Объективным методом подтверждения венозного тромбоза является визуализация, в то время как лабораторные методы играют вспомогательную роль. В тех случаях, когда объективное подтверждение факта тромбоза невозможно или были получены неоднозначные визуальные данные, необходимо опираться на клинический опыт, а также использовать вспомогательные данные лабораторного обследования, например определение концентрации D-димеров [1-7].

    В настоящее время нет убедительных данных, позволяющих применять лабораторные методы диагностики для оценки риска тромбоза у детей. Среди лабораторных методов оценки активации процессов свертывания крови особенно распространено определение концентрации D-димеров. Являясь косвенным маркером фибринолиза, данный показатель принято использовать для качественной оценки распада тромба, особенно при тромболитической терапии у взрослых пациентов.

    Часто тромбозы у детей приводят к инвалидизации и даже к смерти, требуют незамедлительной диагностики и интенсивной терапии.

    Алгоритм лечения венозного тромбоза определяется возрастом пациента и локализацией тромба и, как правило, рассматривается индивидуально. Использование антитромботических препаратов у детей и взрослых различается.

    Диагностика и лечение тромбоэмболии определяются особенностями реакции организма ребенка: лабильностью системы гемостаза, склонностью к генерализации гемодинамических нарушений, спецификой фармакокинетики препаратов, ограниченными возможностями венозного доступа.

    Мониторинг антикоагулянтного потенциала препарата затруднителен. Недоступны педиатрические дозировки официальных препаратов. Лечение тромбоза у детей целесообразно проводить гематологам, имеющим опыт ведения таких пациентов; если это невозможно, необходима консультативная поддержка специалиста, имеющего опыт ведения детей с тромбозом (уровень доказательности С).

    Таким образом, во многих случаях решение о начале лечения венозного тромбоза у ребенка, его интенсивности и длительности должно приниматься коллегиально.

    Нефракционированный или стандартный гепарин натрия остается наиболее широко распространенным антитромботическим препаратом, применяемым у пациентов детского возраста, около 15% пациентов детских больниц получают гепарин натрия каждый день.

    Механизм действия гепарина натрия обусловлен его способностью специфически связываться с антитромбином III, что резко повышает ингибирующее действие последнего по отношению к тромбину и другим протеазам, участвующим в процессах формирования кровяного сгустка.

    Несмотря на недоказанную эффективность, низкомолекулярные гепарины быстро стали препаратами выбора как в первичной профилактике, так и в терапии тромбоэмболии у пациентов детского возраста. Потенциальные преимущества их применения у детей включают минимальные требования к мониторингу терапии, что особенно важно для пациентов с нестабильным или несостоятельным венозным доступом, низкую способность к взаимодействию с другими препаратами или продуктами питания, что выгодно отличает их от антагонистов витамина К, более низкий риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и, возможно, остеопороза при длительном применении по сравнению с нефракционированными гепаринами. Однако предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении дозировок в зависимости от массы тела у пациентов детского возраста ниже, чем у взрослых, что может быть связано с особенностями связывания низкомолекулярных гепаринов с белками плазмы в организме ребенка.

    Антикоагулянтные и антитромботические эффекты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов реализуются за счет связывания препаратов с антитромбином III и ускорения процесса торможения активности фактора свертывания крови Ха и тромбина. У низкомолекулярных гепаринов соотношение активности против факторов Xa и IIa составляет примерно 3:1. Основные отличия механизма действия низкомолекулярных гепаринов от нефракционированного гепарина представлены в табл. 1.

    У детей концентрация плазминогена составляет около 50% по сравнению с таковой у взрослых (21 мг/100 мл). Относительно низкий уровень плазминогена приводит к замедлению образования плазмина и снижает тромболитический эффект стрептокиназы, урокиназы и тканевого активатора плазминогена у детей in vitro. Сходные явления наблюдаются у детей с нередко встречающейся приобретенной недостаточностью (дефицитом) плазминогена. Несмотря на то что стрептокиназа в настоящее время является наиболее дешевым тромболитическим препаратом, его применение потенциально осложняется развитием частых аллергических реакций, кроме того, данный препарат может быть неэффективен у детей с физиологическим или приобретенным дефицитом плазминогена. В настоящее время препаратом выбора для проведения тромболитической терапии у детей является тканевый активатор плазминогена, обладающий фибриноспецифичностью и показавший относительно низкую иммуногенность. Однако он более дорогой, чем урокиназа и стрептокиназа.

    Данных по применению в педиатрической практике других тромболитических препаратов пока мало. Оптимальные дозы тканевого активатора плазминогена у детей, по данным литературы, варьируют. Эффективность данного вида терапии достаточно сложно оценить, что связано с неоднородностью проведенных исследований. Тем не менее на сегодняшний день наиболее часто применяются дозы порядка 0,5 мг/(кгхч) в течение 6 ч. Имеются данные об эффективном и относительно безопасном применении более длительных (12 ч и более) и низкодозовых [0,03-0,3 мг/(кгхч)] режимов. Необходимо проводить параллельную инфузию нефракционированного гепарина и заместительную терапию свежезамороженной плазмой. Противопоказания к тромболитической терапии у взрослых хорошо известны, однако у детей сходные патологические состояния следует рассматривать не как абсолютные, но как относительные противопоказания.

    Алгоритм проведения системной тромболитической терапии у детей

    В случае сомнительного исхода для конечности или органа необходимы все возможные обследования и консультации специалистов. Не исключено, что терапия тромбоза в данном случае может выполняться с модификациями, в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход. Тромболитическую терапию должны проводить специалисты, имеющие опыт в данном направлении. Учитывая относительно малый диаметр сосудов, мы не рекомендуем проведение контактного катетер-ассоциированного тромболизиса как приоритетного, за исключением случаев катетер-ассоциированного тромбоза.

    Противопоказания

    Активное некорригируемое кровотечение, значительный риск локального кровотечения, крупное хирургическое вмешательство в течение 10 предыдущих дней, нейрохирургическое вмешательство в течение предыдущих 3 нед, артериальная гипертензия, артериовенозные мальформации, недавняя крупная травма. В некоторых случаях необходимо проводить тромболитическую терапию, несмотря на противопоказания.

    Предостережение

    ■ Тромболизис должен проводиться в условиях блока интенсивной терапии/реанимационного отделения.

    ■ Во время тромболизиса противопоказаны внутримышечные инъекции.

    ■ Необходим максимальный покой для пациента. Все требующиеся процедуры/манипуляции следует свести к минимуму.

    ■ Недопустимо параллельное использование препаратов антагонистов витамина К или антиагрегантов.

    ■ Противопоказаны постановка мочевого катетера, артериальные пункции, а также ректальное измерение температуры тела.

    ■ Образцы крови могут забираться из доступной периферической вены или персистирующего катетера. Если доступ к периферическим венам затруднителен, перед началом тромболизиса необходима катетеризация.

    Тромболитическая терапия

    Предпочтильнее системный тромболизис тканевым активатором плазминогена. Следует начинать внутривенную инфузию гепарина из расчета 10 ЕД/(кгхч).

    У детей младшего возраста, а также при известном дефиците плазминогена ввести свежезамороженную плазму (источник плазминогена) из расчета 10-20 мл/кг каждые 8-12 ч или чаще (по требованию).

    Провести непрерывную 6-часовую инфузию препаратом тканевого активатора плазминогена (тканевой активатор плазминогена или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена) из расчета 0,3-0,5 мг/(кгхч).

    Радиологический и клинический контроль эффективности терапии проводится через 3-6 ч.

    Не рекомендовано применение стрептокиназы.

    Клинический случай

    В отделение реанимации и интенсивной терапии для новорожденных ГБУЗ "Морозовская детская городская клиническая больница" Департамента здравоохранения г. Москвы из родильного дома поступил ребенок в возрасте 7 сут жизни.

    Из анамнеза: доношенный мальчик от матери 27 лет от 1-й беременности, протекавшей: I, II триместр - без особенностей, III триместр - гестационные отеки (канефрон).

    Роды 1-е своевременные в головном предлежании крупным плодом на сроке 40-41 нед. Разрыв промежности I степени. Масса тела ребенка при рождении 4140 г, длина 54 см. Оценка по шкале Апгар - 8/9 баллов. Состояние при рождении удовлетворительное, находился с матерью на совместном пребывании. Ухудшение состояния в конце 5-х суток жизни за счет убыли массы тела на 17,1%, развитие на этом фоне микроциркуляторных нарушений, неврологической симптоматики в виде синдрома угнетения. Артериальное давление (АД) на нижних конечностях не измеряется. Периферическая пульсация определяется слабо. Со стороны сердца эпизоды брадикардии, пульсации в подколенной ямке и на стопе определяются слабо. В экстренном порядке проведены ультразвуковые исследования: выявлены окклюзионный тромбоз брюшного отдела аорты, тромбоз обеих подвздошных артерий, артериальная недостаточность нижних конечностей, тромбоз верхнего сагиттального синуса, дисметаболические изменения правой почки, дефект межжелудочковой перегородки 3,2 мм.

    11.01.2019 для определения дальнейшей тактики лечения переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

    При поступлении в отделение. Состояние ребенка тяжелое, стабильное. В сознании. Отмечается синдром угнетения. Мышечный тонус и рефлексы снижены. Большой родничок 1,5х1,5 см, не напряжен. Судорог, менингеальных знаков нет. Кожные покровы бледно-розовые, "мраморные". Симптом бледного пятна 4-5 с, выраженное нарушение микроциркуляции. Подкожный жировой слой развит умеренно. Пастозность тканей. Видимые слизистые бледно-розовые, чистые. Венозный доступ: 2 периферических венозных катетера в обеих кистях. Сердечно-сосудистая система: область сердца визуально не изменена, верхушечный толчок не разлитой. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Патологические шумы не выслушиваются. Периодически отмечается брадиаритмия до 75 в минуту, восстанавливается самостоятельно. АД 80/64(69) мм рт.ст. АД на нижних конечностях не определяется. Убедительной пульсации на бедренной артерии справа и слева и в подколенной областях нет. При этом цвет и температура нижних конечностей не изменены. Градиент SpO2 на верхних и нижних конечностях больше 10 единиц. Частота пульса: 104 в минуту.

    Система органов дыхания: дыхание самостоятельное. Кислородной зависимости не отмечается. Экскурсия грудной клетки достаточная, симметричная. Аускультативно дыхание выслушивается по всем полям, хрипы проводные. Из верхних дыхательных путей санируется скудная стекловидная мокрота. Язык влажный, чистый. Живот не вздут, мягкий, доступен пальпации во всех отделах, безболезненный при пальпации. Перистальтика вялая. По желудочному зонду патологического отделяемого нет. Энтеральная пауза.

    Печень: +2,0 см. Стул: на момент осмотра не было. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, правильно. Мочеиспускание свободное.

    Тяжесть состояния обусловлена массивным тромботическим поражением сосудов бассейна брюшного отдела аорты, артериальной недостаточностью нижних конечностей, неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения, инфекционным токсикозом.

    Проведенные обследования

    Кислотно-щелочное состояние - компенсированный метаболический ацидоз, лактат 2,9. ВЕ - 7,7.

    Общий анализ крови: лейкоциты 11х109/л, НИИ - 0,17, гемоглобин 195 г/л, гематокрит 60,7%, тромбоцитопения 86х109/л.

    Биохимический анализ крови: мочевина - 16,7 ммоль/л, креатинин - 47 мкмоль/л, СРБ - 0,0061 г/л.

    Коагулограмма: D-димер - 3579 нг/мл, протеин S - 71,8%. Остальные показатели в пределах возрастной нормы.

    Рентгенография органов грудной клетки - легочный рисунок усилен, деформирован за счет сосудисто-интерстициального компонента на всем протяжении.

    Нейросонография (НСГ) - нельзя исключить тромбоз сагиттального синуса.

    Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек - признаки тромбоза брюшной аорты (рис. 1), подвздошных артерий, диффузные изменения паренхимы почек. Тромбоз кармана левой ветви воротной вены.

    Консультирован кардиохирургом: окклюзионный тромбоз инфраренального отдела аорты, нижней брыжеечной артерии, правой почечной артерии и подвздошных артерий с коллатеральным заполнением бедренных артерий через систему нижних надчревных артерий. Хирургическая тромбэктомия технически невозможна.

    ЭхоКГ - дефект межжелудочковой перегородки 2,4 мм, трабекулярный в средней трети. Открытое овальное окно 3 мм. Умеренное расширение брюшной аорты.

    Учитывая данные УЗИ, с целью уточнения диагноза ребенку выполнена компьютерная томография (КТ) брюшного отдела аорты, выявлен облитерирующий тромбоз брюшной аорты, общих подвздошных артерий, тромб в левой ветви воротной вены, ишемия правой почки (рис. 2, 3).

    Консультирован гематологом: у пациента по данным проведенного обследования [КТ-ангиографии аорты, ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) сосудов брюшной полости, ЭхоКГ, НСГ] верифицирован диагноз: "окклюзионный тромбоз инфраренального отдела брюшной аорты, нижней брыжеечной артерии, правой почечной артерии, общих подвздошных артерий, левой ветви воротной вены. Тромбоз церебральных венозных синусов головного мозга. Ишемическое поражение правой почки". Тяжесть состояния ребенка обусловлена массивным тромботическим поражением сосудов бассейна брюшного отдела аорты, ишемическим поражением правой почки. Данное состояние является угрожающим для жизни пациента. Учитывая невозможность проведения оперативной тромбэктомии, пациенту показано проведение системного тромболизиса препаратом актилизе (алтеплаза). Абсолютных противопоказаний к проведению тромболитической терапии не выявлено. Предполагаемая польза от терапии превышает возможные риски. Получено информированное согласие законных представителей на проведение данного метода терапии. Системная тромболитическая терапия будет начата сразу после получения результатов КТ головного мозга (с целью исключения внутричерепных кровоизлияний).

    Выполнена КТ головного мозга: КТ-признаки могут соответствовать массивному венозному тромбозу головного мозга (рис. 4).

    Рекомендации гематолога

    ■ Обеспечить венозный доступ для проведения тромболитической терапии.

    ■ Обеспечить запас одногруппного криопреципитата, тромбоконцентрата, эритроцитарной взвеси, свежезамороженной плазмы.

    ■ С целью седации показано внутривенное введение диазепама.

    ■ Продолжить гепаринотерапию непрерывной суточной инфузией в дозе 10 ЕД/кг в час. Шприц менять каждые 4 ч.

    ■ Продолжить трансфузию свежезамороженной плазмы параллельно с системной тромболитической терапией в дозе 10 мл/кг.

    ■ Актилизе (алтеплаза) 0,3 мг/кг в час внутривенно капельно в течение 6 ч под мониторингом уровня фибриногена в коагулограмме, количества тромбоцитов, гемоглобина в гемограмме.

    ■ Контроль коагулограммы + D-димер, контроль гемограммы - каждый час. При развитии интенсивного кровотечения, снижении уровня фибриногена <1 г/л или количества тромбоцитов <70 тыс./мкл - остановка тромболитической терапии, проведение заместительной гемостатической терапии (при уровне фибриногена <1 г/л - трансфузия криопреципитата, при снижении количества тромбоцитов <70 тыс./мкл - трансфузия тромбоконцентрата).

    ■ Контроль НСГ через 3-4 ч после начала тромболитической терапии или ранее - при наличии показаний.

    ■ Динамическое наблюдение неврологом.

    ■ Контроль УЗДГ сосудов брюшной полости, нижних конечностей, церебральных венозных синусов после окончания тромболитической терапии.

    ■ Мониторинг витальных показателей (АД, диурез, частота сердечных сокращений, SpO2).

    Тромболитическая терапия в 2 этапа проведена с положительным эффектом, с незначительными осложнениями: подкожные кровоизлияния в местах венепункций (рис. 5). Во время проведения курса тромболитической терапии проводился постоянный контроль НСГ с целью исключения внутримозговых кровоизлияний. Дважды произведена трансфузия свежезамороженной плазмы на фоне тромболизиса, однократно трансфузия концентрата тромбоцитов. В дальнейшем проводилась гепаринотерапия 20 ЕД/кг в час с увеличением суточной дозы. При контрольном УЗИ сосудов - просвет аорты восстановлен (рис. 6, 7). Дыхательная недостаточность не нарастает. Гемодинамика стабильная. Энтеральное питание, начатое после тромболизиса, усваивает с расширением. Стул самостоятельный. Диурез достаточный. После стабилизации состояния через 6 сут ребенок для дальнейшего лечения и наблюдения был переведен в отделение неонатологии. В отделении продолжена гепаринотерапия с максимальной дозировкой до 35 Ед/кг в час до 28.01.2019. С 28.01.2019 начата терапия нефракционированным гепарином (фрагмин) в дозировке от 160 до 200 МЕ/кг 2 раза в день подкожно. Результаты коагулограммы на фоне тромболитической терапии представлены в табл. 2-4.

    Выписан из стационара в возрасте 1 мес в удовлетворительном состоянии. При выписке: масса тела - 4835 г, длина -57 см, окружность головы - 40 см, окружность груди - 37 см.

    Заключение

    На фоне проведенной терапии состояние с положительной динамикой: ребенок стал активнее, улучшился мышечный тонус, неврологический статус приближается к норме. Ребенку длительно подбиралась тромболитическая терапия.

    По результатам инструментальных обследований на фоне проводимой терапии тромбы в сосудах бассейна брюшной аорты лизированы, тромбы в проекции венозных синусов головного мозга значительно уменьшились. Тромболитическая терапия подобрана.

    По УЗИ почек в динамике восстановился почечный кровоток, однако сохраняются эхографические признаки диффузных изменений паренхимы почек, гемодинамических изменений подкоркового слоя. Показатели мочевины и креатинина в пределах нормы, диурез адекватный.

    В стационарном лечении ребенок не нуждается, выписан домой в удовлетворительном состоянии с выздоровлением под наблюдение педиатра, невролога.

    Назначения гематолога: продолжить терапию далтепарином натрия (фрагмин) в дозе 200 МЕ/кг 2 раза в день подкожно. Препарат далтепарин натрия является для ребенка жизненно необходимым, ребенок нуждается в терапии препаратом длительностью не менее 3 мес, замене или отмене не подлежит. Плановое обследование в отделении гематологии ГБУЗ "Морозовская детская городская клиническая больница" Департамента здравоохранения г. Москвы через 3 нед.

    Конфликт интересов. Авторы статьи заявляют об отсутствии конфликта финансовых интересов в связи с подготовкой и проведением лечения, а также об отсутствии какой-либо финансовой поддержки данной работы.

    Литература

    1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков. М., 2015.

    2. Детская гематология / под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 656 с.

    3. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение геморрагической болезни у новорожденных. М., 2015.

    4. Baglin T., Gray E., Greaves M. et al.; British Committee for Standards in Haematology. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia // Br. J. Haematol. 2010. Vol. 149, N 2. P 209220.

    5. Chalmers E., Ganesen V., Liesner R. et al.; British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children // Br. J. Haematol. 2011. Vol. 154, N 2. P. 196-207.

    6. Luchtman-Jones L., Wilson D.B. Hematologic problems in the fetus and neonate // Neonatal Perinatal Medicine. 9th ed. / eds R.J. Martin, A.A. Fanaroff, M.C. Walsh. St Louis : Elsevier; Mosby, 2011. 1303 p.

    7. Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A. et al.; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141, N 2. Suppl. P. e737S-e801S.

    References

    1. Federal clinical guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of thrombosis in children and adolescents. Moscow, 2015. (in Russian)

    2. Children’s Hematology. In: A.G. Rumyantsev, A.A. Maschan, E.V. Zhukovskaya (eds). Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 656 p. (in Russian)

    3. Clinical guidelines: Diagnosis and treatment of hemorrhagic disease of the newborn. Moscow, 2015. (in Russian)

    4. Baglin T., Gray E., Greaves M., et al.; British Committee for Standards in Haematology. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol. 2010; 149 (2): 209-20.

    5. Chalmers E., Ganesen V., Liesner R., et al.; British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children. Br J Haematol. 2011; 154 (2): 196-207.

    6. Luchtman-Jones L., Wilson D.B. Hematologic problems in the fetus and neonate. Edited by R.J. Martin, A.A. Fanaroff, M.C. Walsh. Neonatal Perinatal Medicine. 9th ed. St Louis: Elsevier; Mosby, 2011: 1303 p.

    7. Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A., et al.; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (2): e737S-801S.

    Неонатальный тромбоз | Обгын Ключ



    II. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА



    III. ОСОБЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ УСЛОВИЯ


    Премиум-темы Wordpress от UFO Themes Тема

    WordPress от UFO themes

    ,

    границ | Неонатальная венозная тромбоэмболия

    Введение

    Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) все чаще выявляется и диагностируется у новорожденных. Неонатальный пациент подвержен риску ВТЭ из-за сочетания факторов, которые могут легко изменить гемостатический баланс в сторону тромбоза, таких как инвазивные медицинские процедуры, системное воспаление, центральные венозные катетеры (ЦВК), колебания жидкости и инфекция. Кроме того, развивающаяся система гемостаза может быть более уязвимой для сбоев и может легче сдвинуться в сторону тромбоза.Повышенное внимание к симптомам ВТЭ и их распознавание также приводит к увеличению частоты неонатальных ВТЭ. Данные по оптимальной диагностике и лечению ВТЭ, а также по профилактике ВТЭ у новорожденных все еще ограничены.

    Эпидемиология

    Венозная тромбоэмболия - относительно редкое заболевание в детской возрастной группе. Однако ВТЭ все чаще рассматривается и диагностируется у педиатрических пациентов. Данные канадского реестра с начала 1990-х годов показали, что частота ВТЭ составляет 5.3 на 10 000 госпитализаций и общая заболеваемость 0,07 на 10 000 детей (1). Последующие исследования выявили рост заболеваемости за последнее десятилетие, причем с 2001 по 2007 год заболеваемость ВТЭ увеличилась на 70% (2). В ретроспективном когортном исследовании базы данных Информационной системы здравоохранения детей (PHIS) частота ВТЭ увеличилась с 34 на 10 000 госпитализаций в 2001 г. до 58 на 10 000 госпитализаций в 2007 г. Для базы данных PHIS пациенты младше 28 дней Заболеваемость ВТЭ составила примерно 75 на 10 000 госпитализаций (2).Сообщалось, что распределение ВТЭ по детской возрастной группе является бимодальным, с одним всплеском заболеваемости в неонатальном периоде и вторым всплеском в подростковом периоде (1, 2). Однако некоторые исследования предполагают, что это бимодальное распределение исчезает, когда данные стандартизированы для количества выписок или количества госпитализаций, и вместо этого показывают общее увеличение частоты ВТЭ с возрастом (3, 4). Несмотря на это, частота ВТЭ в популяции новорожденных остается высокой и увеличивается (2, 5) и требует продолжения исследований в отношении диагностики, профилактики и лечения.

    Гемостаз развития

    Неонатальная система гемостаза как количественно, так и качественно отличается от системы крови ребенка старшего возраста или взрослого. Термин «гемостаз развития» был применен к периоду времени, когда неонатальная система гемостаза существует в развивающемся балансе про- и антикоагулянтных факторов (6). Уровни фактора VII, фибриногена и альфа-1-антитрипсина у новорожденных аналогичны уровням у детей старшего возраста и взрослых, но все другие про- и антикоагулянтные белки дефицитны у новорожденных в первый день жизни и достигают взрослых значений примерно к 6 месяцам (6). ).Уровни антикоагулянтов, ATIII, протеина C и протеина S у новорожденных аналогичны уровням людей с гетерозиготной недостаточностью (6, 7). Различия в системе гемостаза усиливаются у недоношенных детей; тем не менее, созревание системы гемостаза ускоряется по сравнению с доношенными детьми (8). Несмотря на снижение уровней прокоагулянтов и антикоагулянтов, считается, что здоровый новорожденный находится в гемостатическом балансе, не предрасположен к кровотечениям или тромбозам (7).Однако весы хрупкие и их можно легко наклонить в любом направлении (7).

    Факторы риска

    Приобретенные факторы риска

    Неонатальная система гемостаза может быть склонна к тромбозу из-за множества приобретенных факторов риска, и более 95% неонатальных ВТЭ связаны по крайней мере с одним клиническим фактором риска (5, 9) (Таблица 1). Наиболее частым клиническим фактором риска является наличие ЦВК (5, 9–13). Проспективное исследование новорожденных, которым была проведена установка ЦВК, показало, что частота ВТЭ, связанного с ЦВК, составляет 13% (14), в то время как другое исследование, оценивающее только пупочный катетер, показало более высокую частоту - 22% (15).Однако в недавнем систематическом обзоре литературы было отмечено, что факторы риска развития тромбоза сердечно-сосудистых заболеваний достоверно не задокументированы в исследованиях; вес при рождении, гестационный возраст, увеличенная продолжительность катетера (> 6 дней), неправильное размещение пупочного венозного катетера (UVC) и добавление продуктов крови к инфузиям UVC - все это были выделены как факторы риска тромбозов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (5, 16) ,

    Таблица 1 . Факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у новорожденных.

    Помимо сердечно-сосудистых заболеваний, признанными факторами риска неонатальной ВТЭ являются сепсис, искусственная вентиляция легких, перинатальная асфиксия, врожденные пороки сердца и обезвоживание (11, 13, 17). Однако вклад материнских факторов риска в развитие неонатальной ВТЭ изучен недостаточно; Инфекция, заболевание плаценты, сахарный диабет, гипертензия, преэклампсия, дислипидемия, метаболический синдром, синдром антифосфолипидных антител, наследственная тромбофилия, возникшее кесарево сечение и преждевременный разрыв плодных оболочек связаны с повышенным риском неонатальной ВТЭ (18).По крайней мере, один или несколько материнских факторов риска ВТЭ у новорожденных были обнаружены у 56% новорожденных с венозным тромбозом (18). Факторы риска тромбоза почечной вены (RVT) аналогичны другим факторам риска неонатальной VTE и включают недоношенность, материнский диабет, обезвоживание, инфекцию, перинатальную асфиксию и катетер в пупочную вену (13, 19). Предполагается, что патофизиология является результатом нарушения перфузии почек при перечисленных клинических обстоятельствах, что приводит к сужению сосудов и последующему нарушению венозного кровотока, что подвергает постгломерулярное кровообращение повышенному риску тромбоза (20).

    Унаследованная тромбофилия

    Роль наследственных тромбофильных факторов риска в развитии неонатальной ВТЭ определена недостаточно (21). В недавнем систематическом обзоре проанализировано 13 публикаций с 2008 по 2014 год, в которых оценивается роль наследственной тромбофилии в развитии и лечении неонатальной ВТЭ. Авторы пришли к выводу, что неонатальная ВТЭ является многофакторной, и клинические факторы риска имеют большее значение по протромботической шкале, чем наследственная тромбофилия, особенно при ЦВК-ассоциированной ВТЭ (9).В более раннем исследовании общая распространенность наследственной тромбофилии у новорожденных с ВТЭ не отличалась от таковой в здоровой популяции, и был сделан вывод о том, что скрининг новорожденных с ВТЭ на наследственную тромбофилию не был необходим (12). Напротив, в другом исследовании катетер-связанной ВТЭ 15 из 18 младенцев с ВТЭ имели по крайней мере одну наследственную тромбофилию (10). Кроме того, в итальянском регистре неонатальных ВТЭ наследственная тромбофилия была обнаружена у 33% младенцев с «ранним началом» ВТЭ (ВТЭ в первый день жизни) (18).В то время как наследственная тромбофилия, по-видимому, присутствует у некоторых новорожденных с ВТЭ, как связанная с ЦВК, так и не связанная с ней, роль тестирования на наследственную тромбофилию у новорожденных с ВТЭ остается предметом обсуждения, так как в настоящее время она не влияет на тип или продолжительность лечения. (9).

    Клиническая презентация

    Неонатальная ВТЭ чаще всего возникает в больнице, в отделении интенсивной терапии новорожденных, как отражение или следствие более серьезного заболевания. Тем не менее, неонатальная ВТЭ может быть признанным диагнозом для новорожденных, как при RVT или венозном тромбозе синуса головного мозга (CSVT).Признаки и симптомы ВТЭ у новорожденных зависят от локализации ВТЭ. В недавней публикации с подробным описанием данных многоцентровой сети итальянских исследователей было отмечено, что из 75 неонатальных тромбозов 57 (76%) были связаны с симптомами на момент постановки диагноза. В случаях ВТЭ 31 из 41 тромбозов были связаны с такими симптомами, как отек (50%), изменение цвета конечностей (34%), масса живота (10%) и дисфункция центральной венозной линии (7%) (18). Остальные тромбозы были обнаружены случайно на снимках, полученных по другим причинам (18).Симптомы RVT включают гематурию, массу в брюшной полости и / или тромбоцитопению. Симптомы CSVT включают судороги, апноэ, возбуждение, снижение активности и симптомы инфекции (22). Неспецифические симптомы дыхательной недостаточности, апноэ и брадикардии, тромбоцитопении и стойкой бактериемии также были описаны как симптомы ВТЭ (11).

    У недоношенных детей вероятность диагностирования ВТЭ выше, чем у доношенных детей (21). В вышеупомянутом итальянском регистрационном исследовании на недоношенных новорожденных приходилось 71% тромбозов (18).Время диагностики зависит как от срока беременности, так и от места тромбоза. В реестре детских больниц Германии диагноз венозного тромбоза на 11 или 12 день жизни был более распространен, чем диагноз при рождении (17). RVT чаще диагностировали вскоре после рождения у доношенных детей, но позже (на 8-й день жизни) у недоношенных (17). В канадском регистре спонтанная RVT чаще встречалась у доношенных детей, в то время как все другие тромбозы выявлялись в пределах гестационного возраста (11). Различия во времени появления ВТЭ у недоношенных и доношенных новорожденных, вероятно, связаны с факторами риска приобретенных ВТЭ, связанных с основным заболеванием и интенсивной терапией.

    Диагностическая визуализация

    Методы визуализации, используемые для диагностики ВТЭ у новорожденных, включают УЗИ, венографию, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Ультразвук - наиболее распространенный метод визуализации, используемый для диагностики неонатальной ВТЭ, хотя венография считается эталонным стандартом для диагностики ВТЭ (23). В канадском исследовании реестра ВТЭ ультразвуковая допплерография использовалась для диагностики 67% венозных тромбозов (11). Точно так же допплеровское ультразвуковое исследование было наиболее распространенным методом визуализации в немецком исследовании реестра VTE (17).Доступность ультразвукового допплера, а также его неинвазивный характер делают его привлекательным диагностическим методом. Тем не менее, это зависит от оператора, и его чувствительность и специфичность снижаются при оценке внутригрудных сосудов, а также подвздошных сосудов, а также при отеке пациента или наличии мешающих кожных аномалий (23). Проспективное исследование, направленное на определение частоты бессимптомных венозных тромбозов, связанных с ультрафиолетовыми лучами, показало, что допплерэхокардиография была менее чувствительной, чем контрастная венография (24).Кроме того, в исследовании «Профилактическая замена антитромбина у детей с ОЛЛ, получавших аспарагиназу» рекомендовалось сочетание УЗИ и венографии для исследования ВТЭ, связанного с линией верхних конечностей (25). Однако венография используется нечасто, учитывая ее инвазивный характер, технические требования и лучевую нагрузку (23). КТ или МРТ можно использовать для оценки внутригрудной венозной системы на предмет тромбозов (26). Разумным подходом может быть начало с УЗИ, а если отрицательное и клиническое подозрение остается высоким, продолжить оценку с помощью МРТ или КТ в зависимости от доступности диагностических методов и сопутствующих клинических факторов.

    Лечение

    Лечение неонатальной ВТЭ нельзя просто экстраполировать из рекомендаций для взрослых ВТЭ, поскольку неонатальная система гемостаза, неонатальная сосудистая система и неонатальные сопутствующие заболевания создают тонкий баланс между кровотечением и тромбозом. Серьезность тромбоза, возможность поражения органа или конечности, наличие сопутствующих заболеваний, таких как врожденный порок сердца, и риск кровотечения - все это влияет на решение о лечении или наблюдении (27). Рандомизированные испытания, оценивающие тип и продолжительность лечения, отсутствуют в популяции новорожденных, и решения о лечении в значительной степени основываются на согласованных руководящих принципах, основанных на доказательствах (28).В руководстве CHEST представлены рекомендации для различных тромботических осложнений у новорожденных, включая RVT и тромбозы, связанные с CVC (28). Рекомендации CHEST не будут здесь подробно рассматриваться, поскольку они доступны в онлайн-журналах.

    Антитромботическая терапия направлена ​​на снижение риска распространения или эмболизации, снижение риска рецидива и снижение риска посттромботического синдрома (ПТС) (29). Продолжительность антикоагуляции обычно составляет 3 месяца при спровоцированных тромбозах и может составлять до 6 месяцев при идиопатических тромбозах (26).Антикоагулянты, наиболее часто используемые при лечении неонатальной ВТЭ, включают нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ). Гемостаз развития, различия в метаболизме лекарств и уникальные сопутствующие заболевания должны повлиять на выбор антикоагулянта. И НФГ, и НМГ требуют более высоких доз у новорожденных, чем у детей старшего возраста и взрослых для достижения терапевтических уровней. Проспективное исследование, включавшее доношенных и недоношенных новорожденных, показало, что НМГ являются безопасной и эффективной формой антикоагуляции (30).Преимущества НМГ включают подкожное введение, более предсказуемый фармакокинетический профиль, минимальные требования к мониторингу и меньший риск кровотечения (27). Преимущества UFH включают потенциально более легкую обратимость с протамином. В недавнем Кокрановском обзоре гепарина (как НФГ, так и НМГ) для лечения тромбоза у новорожденных не было обнаружено подходящих публикаций для включения в их обзор и сделан вывод об отсутствии исследований, рекомендующих или опровергающих использование гепарина для лечения новорожденных с тромбозом ( 31).

    Антагонисты витамина К (VKA) трудно использовать в неонатальном периоде из-за множества факторов, таких как частый мониторинг, отсутствие жидкой композиции и естественный низкий уровень факторов, зависимых от витамина К (27). Кроме того, в смесь добавлен витамин К, что, возможно, сводит на нет некоторые эффекты АВК, а грудное молоко испытывает дефицит витамина К, что, возможно, подвергает грудного ребенка большему риску кровотечения (27). Было проведено одно рандомизированное контрольное исследование, сравнивающее НМГ и НФГ с последующей АВК, и было продемонстрировано, что НМГ были эффективны для лечения ВТЭ и не уступали НМГ / АВК у педиатрических пациентов.Новорожденные не были включены в исследование (32). Лечение АВК обычно не приветствуется в популяции новорожденных, и чаще используются НФГ или НМГ. Однако ни один из пероральных антикоагулянтов прямого действия не был одобрен для использования в педиатрической практике; Исследования этих новых антикоагулянтов продолжаются среди детей (33).

    Дозирование и мониторинг лекарственных средств

    Рекомендуется терапевтический мониторинг НФГ с целевым уровнем анти-Ха 0,35–0,7 единиц / мл (28). Рекомендуется, чтобы болюсы НФГ не превышали 75–100 единиц / кг, и их следует избегать у детей, у которых существует значительный риск кровотечения (28).Руководства CHEST рекомендуют начинать начальную инфузию с 28 единиц / кг в час для младенцев, но при выборе начальной дозировки следует учитывать индивидуальные факторы риска (28). Неонатальная доза НМГ выше, чем у детей старшего возраста и взрослых, и часто необходимы дозы 1,5–2 мг / кг два раза в день, чтобы войти в терапевтический диапазон анти-Ха 0,5–1 ед / мл (28, 34–36).

    Тромболизис

    В тромболитической терапии используются различные агенты [тканевой активатор плазминогена (tPA), стрептокиназа, урокиназа] для преобразования плазминогена в плазмин, который в конечном итоге расщепляет фибриноген и фибрин до продуктов разложения фибриногена / фибрина (27).Однако снижение концентрации плазминогена у новорожденных может снизить эффективность этих агентов (27). С другой стороны, хрупкая церебральная сосудистая сеть новорожденных и незрелость системы гемостаза могут предрасполагать ребенка к кровотечениям. Ретроспективный обзор тромболизиса с 1964 по 1995 год выявил, что внутричерепное кровоизлияние произошло у 1/83 доношенных детей и 11/86 недоношенных новорожденных, получавших tPA (37). В другом обзоре 16 новорожденных, получавших tPA, у 7 тромбоз полностью исчез, а у 7 - частично.Один новорожденный умер во время приема tPA от массивного внутричерепного кровоизлияния, но tPA был назначен, несмотря на тяжелую тромбоцитопению у этого пациента, которая, как считалось, была смешивающим фактором кровотечения пациента (38). Текущие согласованные руководства не рекомендуют тромболизисную терапию, если только тромбоз не угрожает жизни, конечностям или органу (28). Если используется тромболизис, рекомендуется использовать tPA, а введение плазминогена (путем переливания свежезамороженной плазмы) рекомендуется до начала тромболизиса (28).

    Заболеваемость / смертность

    Смертность

    Данные о заболеваемости и смертности от ВТЭ у новорожденных отсутствуют, так как последующее наблюдение в большинстве регистрационных исследований является коротким. В канадском регистре смертность новорожденных с RVT составила 5%, с другим венозным тромбозом - 18%, а с артериальным тромбозом - 21%. Однако не все смерти были напрямую связаны с тромбозами (11). Смертность от тромбозов аорты и правого предсердия / верхней полой вены составила 33% (11).При дальнейшем анализе результатов в канадском регистре для детей от 1 месяца до 18 лет смертность от всех причин составила 16%, а смертность от тромбоза - 2,2% (39). В исследовании, проведенном в немецком регистре, умерло 9% (7/79) новорожденных с тромбозами, причем три смерти были связаны с тромбозом (17).

    Повторение

    Частоту рецидивов также трудно определить точно из-за короткого времени наблюдения в большинстве исследований. Частота рецидивов в канадском регистре для детей старше 1 месяца составила 8.1% (39). Роль наследственной тромбофилии в рецидиве ВТЭ различна. Некоторые исследования предполагают, что наиболее важным фактором риска повторных тромбозов является наличие клинического фактора риска или повторение исходного клинического фактора риска (12). Однако другие авторы предполагают, что наличие наследственных тромбофилий, особенно в сочетании, являются факторами риска рецидивирующего тромбоза, и поэтому рекомендуют их скрининг (40–42). Руководства относительно проведения фармакологической профилактики отсутствуют, и, таким образом, поскольку в настоящее время не рекомендуется менять лечение из-за наличия наследственной тромбофилии, тестирование на наследственную тромбофилию следует проводить на индивидуальной основе или, в идеале, в контексте клинического исследования. учиться.

    Посттромботический синдром

    Посттромботический синдром - хроническое осложнение тромбоза глубоких вен, которое характеризуется хронической венозной недостаточностью. ПТС возникает в результате сочетания остаточного тромба, вызывающего обструкцию, и вторичного клапанного рефлюкса (43). Данные о новорожденных отсутствуют из-за разницы в продолжительности наблюдения в большинстве исследований и регистров. В ретроспективном исследовании детей с ВТЭ верхних конечностей у 16% новорожденных развился ПТС легкой степени с образованием коллатеральных вен и увеличением окружности конечностей.Недостаточное рассасывание и расширение сгустка были определены как факторы риска развития ПТС (44). В канадском регистре ПТС диагностирован у 12,4% детей с ВТЭ (39). Данные подтверждают использование тромболитических режимов при лечении острого ТГВ нижних конечностей для снижения риска ПТС у детей старшего возраста, но данных по новорожденным недостаточно (45).

    Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT)

    Гепарин-индуцированная тромбоцитопения - это лекарственная, иммуноопосредованная тромбоцитопения, которая связана с возможностью серьезных тромботических осложнений (46).Однако тромбоцитопения обычно умеренная, а риск кровотечения низкий; риск тромбоза высок (47). Литературы о развитии ГИТ в педиатрической популяции мало, но заболеваемость у детей, вероятно, ниже, чем у взрослых (46). Считается, что более низкая заболеваемость является вторичной по отношению к возрастным различиям как в коагуляционной, так и в иммунной системах (46). В недавнем обзоре литературы по педиатрической HIT сообщается о частоте от 0 до 1,7% в неонатальной субпопуляции антител против PF4 / гепарина, но ни о каких случаях неонатальной HIT (47).Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять HIT в популяции новорожденных. Учитывая его значительные пагубные последствия, при подозрении на прием гепарина следует прекратить прием гепарина и назначить альтернативный прием, не связанный с гепарином, такой как прямой ингибитор тромбина (DTI), до тех пор, пока не будет исключен HIT (48). Аргатробан - единственный DTI, который проспективно изучался у педиатрических пациентов с HIT, и рекомендации по дозировке теперь включены в информацию о назначении (49, 50).

    Заключение

    Венозная тромбоэмболия в популяции новорожденных - отдельная патофизиологическая патология, требующая терапии с учетом возраста и тщательного наблюдения.Для более полного понимания влияния диагностики неонатальной ВТЭ на пациентов по мере их старения необходимы долгосрочные последующие исследования. Некоторые особые обстоятельства могут потребовать повышенного внимания, например, пациенты, которым требуется длительный или повторный доступ к центральным венам, риск ПТС у растущего новорожденного и риск рецидива для женщин, которым когда-нибудь понадобится терапия эстрогенами. В области неонатальной ВТЭ много неизвестного, что создает прекрасную возможность для исследований и исследований, чтобы улучшить наше понимание рисков, методов лечения и долгосрочного ведения.Данные долгосрочного реестра необходимы для более тщательного наблюдения за новорожденными, у которых развивается ВТЭ, с целью получения более точной информации об острой и хронической заболеваемости и смертности.

    Авторские взносы

    KH выполнил обзор литературы и написал рукопись.

    Заявление о конфликте интересов

    Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    1. Эндрю М., Дэвид М., Адамс М., Али К., Андерсон Р., Барнард Д. и др. Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭ) у детей: первые анализы Канадского реестра ВТЭ. Кровь (1994) 83 (5): 1251–7.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    2. Raffini L, Huang YS, Witmer C, Feudtner C. Резкое увеличение венозной тромбоэмболии в детских больницах в США с 2001 по 2007 год. Педиатрия (2009) 124 (4): 1001–8.DOI: 10.1542 / peds.2009-0768

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Сетти Б.А., О’Брайен С.Х., Керлин Б.А. Детская венозная тромбоэмболия в Соединенных Штатах: осложнение хронических заболеваний третичного уровня. Педиатр по раку крови (2012) 59 (2): 258–64. DOI: 10.1002 / pbc.23388

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4. Такемото С.М., Сохи С., Десаи К., Бхарадж Р., Кханна А., МакФарланд С. и др. Госпитально-ассоциированная венозная тромбоэмболия у детей: частота и клиническая характеристика. J Pediatr (2014) 164 (2): 332–8. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2013.10.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5. Аманква Е.К., Атчисон С.М., Арликар С., Аяла И., Барретт Л., Бранчфорд Б.Р. и др. Факторы риска госпитальной венозной тромбоэмболии в отделении интенсивной терапии новорожденных. Thromb Res (2014) 134 (2): 305–9. DOI: 10.1016 / j.thromres.2014.05.036

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6.Эндрю М., Паес Б., Милнер Р., Джонстон М., Митчелл Л., Толлефсен Д.М. и др. Развитие свертывающей системы человека у доношенного ребенка. Кровь (1987) 70 (1): 165–72.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    7. Эндрю М., Паес Б., Джонстон М. Развитие системы гемостаза у новорожденных и младенцев. Am J Pediatr Hematol Oncol (1990) 12 (1): 95–104. DOI: 10.1097 / 00043426-1900-00019

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8.Эндрю М., Паес Б., Милнер Р., Джонстон М., Митчелл Л., Толлефсен Д.М. и др. Развитие свертывающей системы человека у здорового недоношенного ребенка. Кровь (1988) 72 (5): 1651–7.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    10. Новак-Готтль У., Дубберс А., Кечечиоглу Д., Кох Х.Г., Коттхофф С., Рунде Дж. И др. Фактор V Лейден, протеин С и липопротеин (а) при катетер-связанном тромбозе в детстве: проспективное исследование. J Pediatr (1997) 131 (4): 608–12. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (97) 70071-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Schmidt B, Andrew M. Неонатальный тромбоз: отчет о предполагаемом канадском и международном регистрах. Педиатрия (1995) 96 (5 Pt 1): 939–43.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    12. Ревель-Вилк С., Чан А., Бауман М., Массикотт П. Протромботические состояния в неотобранной когорте детей с венозной тромбоэмболической болезнью. J Thromb Haemost (2003) 1 (5): 915–21.DOI: 10.1046 / j.1538-7836.2003.00158.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Tanke RB, van Megen R, Daniels O. Обнаружение тромба на центральных венозных катетерах в отделении интенсивной терапии новорожденных. Ангиология (1994) 45 (6): 477–80.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    15. Турбылу Р., Салис Р., Эрбе Р., Мартин Д., Лакшминрусимха С., Райан Р.М. Генетические протромботические мутации часто встречаются у новорожденных, но не связаны с тромбозом, связанным с пупочным катетером. J Perinatol (2007) 27 (8): 490–5. DOI: 10.1038 / sj.jp.7211786

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Парк С.К., Паес Б.А., Нагель К., Чан А.К., Мурти П.; Группа тромбозов и гемостаза у новорожденных (THiN). Неонатальный тромбоз центрального венозного катетера: диагностика, лечение и исходы. Фибринолиз свертывания крови (2014) 25 (2): 97–106. DOI: 10.1097 / MBC.0b013e328364f9b0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17. Новак-Готтль У, фон Крис Р., Гобель У.Симптоматическая тромбоэмболия новорожденных в Германии: двухлетнее обследование. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed (1997) 76 (3): F163–7. DOI: 10.1136 / fn.76.3.F163

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18. Сарако П., Багна Р., Джентиломо С., Магаротто М., Виано А., Магнетти Ф. и др. Клинические данные неонатального системного тромбоза. J Pediatr (2016) 171 (60–6): e1. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2015.12.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19.Kosch A, Kuwertz-Broking E, Heller C, Kurnik K, Schobess R, Nowak-Gottl U. Тромбоз почечных вен у новорожденных: факторы протромботического риска и долгосрочное наблюдение. Кровь (2004) 104 (5): 1356–60. DOI: 10.1182 / кровь-2004-01-0229

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    21. Saracco P, Parodi E, Fabris C, Cecinati V, Molinari AC, Giordano P. Управление и расследование неонатальных тромбоэмболических событий: генетические и приобретенные факторы риска. Thromb Res (2009) 123 (6): 805–9.DOI: 10.1016 / j.thromres.2008.12.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Рой М., Тернер-Гомес С., Гилл Дж., Уэй С., Мерна Дж., Шмидт Б. Точность допплеровской эхокардиографии для диагностики тромбоза, связанного с катетерами пупочной вены. J Pediatr (2002) 140 (1): 131–4. DOI: 10.1067 / mpd.2002.119591

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25. Мужчина C, Chait P, Ginsberg JS, Hanna K, Andrew M, Halton J, et al.Сравнение венографии и УЗИ для диагностики бессимптомного тромбоза глубоких вен верхней части тела у детей: результаты исследования PARKAA. Профилактическая замена антитромбина у детей с ОЛЛ, получавших аспарагиназу. Thromb Haemost (2002) 87 (4): 593–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    26. Чан А.К., Монагл П. Последние сведения о тромбозах в педиатрии: где мы находимся через 20 лет? Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2012) 2012: 439–43.DOI: 10.1182 / asheducation-2012.1.439

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Монагл П., Чан А.К., Гольденберг Н.А., Икорд Р.Н., Джорникейк Дж.М., Новак-Готтл У. и др. Антитромботическая терапия у новорожденных и детей: антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд: Руководства по клинической практике Американского колледжа грудных врачей. Сундук (2012) 141 (2 доп.): 737S – 801S. DOI: 10.1378 / Chess.11-2308

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29.Чалмерс Э., Ганесен В., Лиснер Р., Мару С., Нокес Т., Сондерс Д. и др. Руководство по исследованию, лечению и профилактике венозных тромбозов у ​​детей. Br J Haematol (2011) 154 (2): 196–207. DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2010.08543.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30. Дикс Д., Эндрю М., Марзинотто В., Шарпантье К., Бридж С., Монагл П. и др. Использование низкомолекулярного гепарина у педиатрических пациентов: проспективное когортное исследование. J Pediatr (2000) 136 (4): 439–45. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (00)

    -2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. Романцик О., Брускеттини М., Заппеттини С., Раменги Л.А., Калево М.Г. Гепарин для лечения тромбозов у ​​новорожденных. Кокрановская база данных Syst Rev (2016) 11: CD012185. DOI: 10.1002 / 14651858.CD012185.pub2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32. Массикотт П., Джулиан Дж. А., Гент М., Шилдс К., Марзинотто В., Сечтман Б. и др.Открытое рандомизированное контролируемое исследование низкомолекулярного гепарина по сравнению с гепарином и кумадином для лечения венозных тромбоэмболических событий у детей: исследование REVIVE. Thromb Res (2003) 109 (2–3): 85–92. DOI: 10.1016 / S0049-3848 (03) 00059-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. von Vajna E, Alam R, So TY. Текущие клинические испытания использования пероральных антикоагулянтов прямого действия в педиатрической популяции. Cardiol Ther (2016) 5 (1): 19–41.DOI: 10.1007 / s40119-015-0054-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34. Санчес де Толедо Дж., Гунавардена С., Муньос Р., Орр Р., Берри Д., Сондерман С. и др. Нужны ли новорожденным, младенцам и детям младшего возраста более высокая доза эноксапарина в отделении кардиологической интенсивной терапии? Cardiol Young (2010) 20 (2): 138–43. DOI: 10.1017 / S1047951109990564

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Молинари А.С., Банов Л., Бертамино М., Барабино П., Лассандро Дж., Джордано П.Практический подход к использованию низкомолекулярных гепаринов в лечении и профилактике ВТЭ у детей и новорожденных. Pediatr Hematol Oncol (2015) 32 (1): 1–10. DOI: 10.3109 / 08880018.2014.960119

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Хикс Дж. К., Шелтон С. М., Сахни Дж. К., Кристенсен М. Л.. Ретроспективная оценка дозирования эноксапарина у пациентов в постменструальном возрасте 48 недель или младше в отделении интенсивной терапии новорожденных. Ann Pharmacother (2012) 46 (7–8): 943–51.DOI: 10.1345 / aph.1R116

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Zenz W, Arlt F, Sodia S, Berghold A. Внутримозговое кровоизлияние во время фибринолитической терапии у детей: обзор литературы за последние тридцать лет. Semin Thromb Hemost (1997) 23 (3): 321–32. DOI: 10,1055 / с-2007-996104

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Фарну С., Камар О., Пинкье Д., Урто-Ру М.Ф., Себаг Г., Шлегель Н. и др.Терапия тромбоза рекомбинантным тканевым активатором плазминогена у 16 ​​новорожденных. J Pediatr (1998) 133 (1): 137–40. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (98) 70193-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Монагл П., Адамс М., Махони М., Али К., Барнард Д., Бернштейн М. и др. Исход детской тромбоэмболической болезни: отчет Канадского реестра детской тромбофилии. Pediatr Res (2000) 47 (6): 763–6. DOI: 10.1203 / 00006450-200006000-00013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40.Новак-Готтль У., Курник К., Маннер Д., Кенет Г. Тестирование на тромбофилию у новорожденных и младенцев с тромбозом. Semin Fetal Neonatal Med (2011) 16 (6): 345–8. DOI: 10.1016 / j.siny.2011.07.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    41. Новак-Готтль У., Юнкер Р., Кройц В., фон Эккардштейн А., Кош А., Ноэ Н. и др. Риск рецидивирующего венозного тромбоза у детей с комбинированными протромботическими факторами риска. Кровь (2001) 97 (4): 858–62. DOI: 10.1182 / крови.V97.4.858

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Янг Дж., Альбисетти М., Бондюэль М., Брандао Л., Чан А., Фридрихс Ф. и др. Влияние наследственной тромбофилии на венозную тромбоэмболию у детей: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Тираж (2008) 118 (13): 1373–82. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.789008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43. Рабинович А, Кан СР.Посттромботический синдром: современные данные и будущие проблемы. J Thromb Haemost (2016) 15 (2): 230–41. DOI: 10.1111 / jth.13569

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Авила М.Л., Дуан Л., Чиполла А., Ким А., Кар У.Х., Уильямс С. и др. Посттромботический синдром после тромбоза глубоких вен верхних конечностей у детей. Кровь (2014) 124 (7): 1166–73. DOI: 10.1182 / кровь-2014-04-570531

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45.Гольденберг Н.А., Дарем Д.Д., Кнапп-Клевенджер Р., Манко-Джонсон М.Дж. Тромболитический режим при тромбозе глубоких вен высокого риска может существенно снизить риск посттромботического синдрома у детей. Кровь (2007) 110 (1): 45–53. DOI: 10.1182 / кровь-2006-12-061234

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. Takemoto CM, Streiff MB. Скрининг и лечение гепарин-индуцированной тромбоцитопении у педиатрических пациентов. Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2011) 2011: 162–9.DOI: 10.1182 / asheducation-2011.1.162

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Вакил Н.Х., Канаан АО, Донован Дж.Л. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в педиатрической популяции: обзор современной литературы. J Pediatr Pharmacol Ther (2012) 17 (1): 12–30. DOI: 10.5863 / 1551-6776-17.1.12

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50. Янг Г., Бошков Л.К., Салливан Дж. Э., Раффини Л. Дж., Кокс Д. С., Бойл Д. А. и др. Терапия аргатробаном у педиатрических пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия, не относящаяся к гепарину: открытое исследование, безопасность, эффективность и фармакокинетика. Педиатр по раку крови (2011) 56 (7): 1103–9. DOI: 10.1002 / pbc.22852

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    ,

    Тромбоз

    Ревматология

    ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧИНАЙ СЕЙЧАС ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧИНАЙ СЕЙЧАС КАТЕГОРИИ .

    Смотрите также

    Комментарии
    Представляет собой крупнейший стационар урологической специализации в Европе. Среди основных направлений деятельности — раннее распознавание и лечение рака и других болезней почек, мочевого пузыря, предстательной железы; детская урология и многое дру...Читать дальше »
    Сложно найти человека, который не хотел бы иметь красивую и здоровую улыбку. За здоровьем зубов необходимо следить столь же тщательно, как и за другими жизненно важными органами. Прошли уже те времена, когда встречали по одежке – сейчас визитной карт...Читать дальше »
    Диагностические программы Check-up – это популярное направление современной профилактической медицины. Программы Check-up предназначены в первую очередь активно работающим людям, испытывающим постоянный дефицит времени. Check-up программы позволяют с...Читать дальше »