• Главная
  • Наши услуги
  • Направления
  • Клиники
  • Заявка на лечение
  • Цены
  • Формальности
  • Отзывы
  • Механизм развития тромбоза


    Тромбоз глубоких вен нижних конечностей

    Содержание:

    1. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) – что это такое?
    2. Тромбоз глубоких вен – это опасно!
    3. Тромбоз глубоких вен при варикозе
    4. Тромбоз глубоких вен – причины развития ТГВ
    5. Группы риска для возникновения тромбоза глубоких вен
    6. Какие симптомы развиваются при тромбозе глубоких вен
    7. Тромбоз глубоких вен – диагностика
    8. Хирургические методы лечения тромбоза глубоких вен
    9. Тромбоз глубоких вен – лечение в Москве
    10. Тромбоз глубоких вен - консервативное лечение 
    11. Тромбоз глубоких вен лечение медикаментозное
    12. Диета при тромбозе глубоких вен нижних конечностей
    13. Тромбоз глубоких вен – лечение в домашних условиях
    14. Профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей
    15. Тромбоз глубоких вен - отзывы наших пациентов
    16. Часто задаваемые вопросы наших пациентов в интернете о тромбозе глубоких вен

    Тромбоз глубоких вен (ТГВ) – что это такое?

     

    Исходя из названия, тромбоз глубоких вен является заболеванием, при котором в просвете глубоких вен образовываются сгустки крови (тромбы). Чаще всего страдают нижние конечности.

    Механизм развития тромбоза глубоких вен

     

    При развитии болезни здоровье глубоких сосудов находится под угрозой. Если вовремя не назначить лечение, могут быть серьёзные последствия.

    Тромбоз глубоких вен – это опасно!

    Так выглядит тромбоз клубоких вен нижних конечностей

     

    За счёт формирования тромбов нарушается нормальный поток крови, а это приводит к закупорке сосудов. При таких расстройствах в некоторых областях организма может произойти некроз тканей. В худшем случае образовавшиеся тромбы отрываются и попадают в сердце или лёгкое. В таких случаях из-за тромбоэмболии артерии легкого человек умирает.

    Тромбоз глубоких вен – википедия говорит…

     

    ТГВ считается патологическим состоянием, которое характеризуется формированием тромбов в полости глубоких вен. Такое заболевание наблюдается у 10-20 % всего населения. 3-15% людей, не получивших должное лечение, умирают от тромбоэмболии легочной артерии.

    Тромбоз глубоких вен при варикозе

     

    Очень часто осложнением варикозной болезни становится тромбоз глубоких вен.

    Тромбоз глубоких вен часто является осложнением варикозной болезни

     

    От местонахождения тромба и его размеров будет зависеть выраженность заболевания. Если не возникает полной закупорки сосуда, могут полностью отсутствовать симптомы болезни.

    Тромбоз глубоких вен – причины развития ТГВ

     

    Тромбоз глубоких вен чаще всего возникает при сочетании нескольких факторов:

    Существуют факторы риска, которые провоцируют возникновение тромбоза, это:

    Группы риска для возникновения тромбоза глубоких вен

     

    В группу риска относят людей, у которых:

    Какие симптомы развиваются при тромбозе глубоких вен

     

    Как правило, симптомы появляются не сразу, только в случае увеличения тромба. Если произошел отрыв сгустка, может произойти одышка, боль в области грудной клетки, кровохаркание.

    Распознать развитие болезни можно по таким симптомам:

    Основной симптом тромбоза глубоких вен - это боль в ноге!

     

    Если есть такие признаки – скорее всего, у вас тромбоз глубоких вен. Стадии или варианты течения обусловливают метод лечения.

    Тромбоз глубоких вен – диагностика

     

    Основным методом диагностики тромбоза глубоких вен на сегодня является ультразвуковое дуплексное сканирование. При УЗДС можно определить местонахождение тромба, его размеры, состояние (прикреплен он к стенкам вены или болтается в просвете - флотирует).

    Доктор Малахов А.М. проводит ультразвуковую диагностику глубоких вен нижних конечностей

     

    Также для оценки венозного кровотока назначают флебографию и радионуклидное сканирование. Состояние микроциркуляции оценивают, исходя из данных реовазографии. 

    Хирургические методы лечения тромбоза глубоких вен

     

    Если у пациента наблюдается тяжелая форма тромбоза нижних конечностей, предпринимают самый эффективный метод лечения – хирургическое вмешательство - тромболизис. Вовремя сделанная операция даёт возможность восстановить полноценный кровоток, если диагноз –тромбоз глубоких вен. Только своевременно провеенной вмешательство может полностью вылечить больного от этого тяжелого состояния. Тромболизис проводится только в стационарных условиях и очень опытными эндоваскулярными хирургами. Лечение после операции тоже направлено на эту же цель - рассасывание тромбов.

    Помимо тромболизиса существую еще два хирургических метода лечения тромбоза глубоких вен - это тромбэктомия с ангиопластикой и установка ловушки для тромбов - кава-фильтра. 

    Хирургические методы лечения тромбоза глубоких вен

      

    Тромбоз глубоких вен – лечение в Москве

     

    Современная Московская медицина предлагает несколько способов лечения тромбоза глубоких вен, применение которых зависит от тяжести заболевания. На ранних стадиях можно обойтись тромболитическими препаратами, если у вас тромбоз глубоких вен. Лечение (Москва – город, где есть мировые светила по флебологии)  должно быть очень квалифицированным. В поздние сроки подобная терапия опасна по причине возможного отделения тромба и возникновения тромбоэмболии артерии легкого. Если наблюдаются выраженные нарушения кровообращения и тромбоз глубоких вен, лечение – операция (тромбэктомия).

    Тромбоз глубоких вен - консервативное лечение 

     

    При консервативном лечении можно только остановить или замедлить процесс прогрессирования болезни. Такая терапия также может назначаться при комплексном лечении.

    Принципы консервативной терапии:

    Тромбоз глубоких вен лечение медикаментозное

     

    Подразумевается курсовое лечение антикоагулянтами (препаратами не дающими сворачиваться крови). Средняя продолжительность такого курса составляет не менее 3 месяцев, а иногда и более продолжительное время. Предусматривается комбинация лекарственных препаратов, отличающихся по механизму воздействия. Важным этапом медикаментозного лечения ТГВ является подбор препаратов разжижающих кровь. Для предотвращения осложнений со стороны ЖКТ, некоторые лекарства вводятся парентеральным способом.

    Фармакотерапия зачастую проводится амбулаторно. При тяжелых формах заболевания пациентов, которые перенесли тромбоэмболию артерии легкого или тромбоз полой вены, ежегодно госпитализируют в терапевтическое либо кардиологическое отделение на 2-3 недели, где проводится инфузионная гемореологическая и кардиотоническая терапия.

    Диета при тромбозе глубоких вен нижних конечностей

     

    При тромбозе вен нужно соблюдать диету, исключая из рациона питания продукты, содержащие значительное количество витамина К и С. Также рекомендуется умеренное потребление жидкости.

    Необходимо употреблять продукты, которые разжижают кровь, к примеру, чеснок, перец и артишок.

    Тромбоз глубоких вен – лечение в домашних условиях

    Сегодня наряду с традиционными методами лечения заболевания практикуется народная медицина, если определен тромбоз глубоких вен. Лечение народными средствами применяется в качестве дополнения основного лечения.

    Первое, что нужно сделать, так это разжижить кровь. Если у вас тромбоз глубоких вен, лечение народными методами включает употребление следующих продуктов:

    К разжижению крови нужно подходить с осторожностью, дабы не спровоцировать кровотечение. Не рекомендуется употреблять жирные и мясные продукты, если имеется тромбоз глубоких вен. Фото, результаты неправильного лечения есть в Интернете.

    Ежедневно можно съедать одну ложку смеси, приготовленную из толчёного чеснока, двух столовых ложек нерафинированного растительного масла и одной столовой ложки мёда.

    Профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей

     

    Профилактика заболевания, прежде всего, направлена на устранение причин, вызывающих развитие заболеваний сосудов. Таким образом, нужно избавиться от вредных привычек, снизить массу тела, лечить сахарный диабет, снизить уровень холестерина в составе крови и больше двигаться. Так удастся победить тромбоз глубоких вен нижних конечностей (диета, фото, результаты должны стать стимулом!).

    Тромбоз глубоких вен - отзывы наших пациентов.

     

    Отзыв нашей пациентки о проведенном лечении тромбоза глубоких вен в центре "МИФЦ"

    Анита, 38 лет, Москва.

    Хочу поблагодарить сотрудников клиники за их профессионализм. С их помощью я снова начала доверять традиционной медицине. До того, как я обратилась в клинику, мне неоднократно проводили различные лечебные процедуры по поводу тромбоза глубоких вен на ногах. У меня сначала был варикоз с осложнением, при котором сделали операцию по «подшивке вен». В результате этого я практически стала инвалидом. По совету подруг я обратилась к врачам клиники "МИФЦ", которые вернули меня к полноценной жизни. Хорошо, что всё обошлось без хирургического вмешательства. Анита, 38 лет, Москва.

    Отзыв пациента о диагностике тромбоза глубоких вен в нашем центре 

    Андрей, 40 лет, Красногорск.

    Из-за частых стрессовых ситуаций и вредных привычек у меня появились проблемы с ногами, а точнее - нарушение кровообращения. Ноги часто отекали, синели и иногда болели при ходьбе. В Интернете случайно увидел статью о тромбозе вен, при этом описанные симптомы совпадали с моими ощущениями. Мне как раз недавно советовали клинику флебологии, и я решил сходить на консультацию. Врач Малахов А.М. поставил диагноз: острый тромбоз глубокой вены. Меня сначала успокоили и сказали, что в этом случае не обойтись без хирургического вмешательства. Так как выхода другого не было, я согласился, и не пожалел. Операция в сосудистом отделении городской больницы, куда меня срочно госпитализировали, по удалению тромба прошла успешно и без осложнений. Теперь моей жизни ничего не угрожает, спасибо врачам клиники "МИФЦ" за их профессионализм и «человеческое» отношение к пациентам! Андрей, 40 лет, Москва.

    Часто задаваемые вопросы наших пациентов в интернете о тромбозе глубоких вен 

     

    Максим из Москвы интересуется: как понять, что есть тромбы в венах?

    Уважаемый Максим! Достоверно понять, что есть тромбы в венах, может только специалист, флеболог или сосудистый хирург. И даже профильному специалисту потребуется инструментально поддержка, ультразвуковое исследование сосудов. Предположить, что у Вас есть тромбы в венах можно по следующим признакам:

    Агата из Санкт-Петербурга интересуется: если есть тромбы в венах, как их распознать, симптомы и лечение?

    Уважаемая Агата! Распознать тромбы в венах можно при помощи ультразвукового дуплексного сканирования. На наличие тромбов в венах указывают следующие симптомы: отёк, боль, изменение цвета конечности. Лучшим вариантом диагностики, как и последующего лечения, будет обратиться в хороший флебологический центр.

    Николай из Новороссийска интересуется: как распознать тромб на ноге?

    Уважаемый Николай! Для того, чтобы распознать тромб на ноге, необходимо обратиться за профессиональной медицинской помощью. Как вариант, сделать ультразвуковое исследование сосудов нижней конечности. Лучшим решением будет проконсультироваться у узкого специалиста, флеболога.

    Мария из Иваново интересуется: как определить тромбы в ногах?

    Уважаемая Мария! С точки зрения современной диагностики, лучшим способом определить тромбы в ногах, будет ультразвуковое исследование сосудов нижних конечностей.

    Матвей из Рязани интересуется: тромб в вене, как он образуется?

    Уважаемый Матвей! Тромб в вене образуется вследствие сложной цепи биохимических реакций, в процессе которых, из молекул фибриногена формируется сеть молекул нерастворимого фибрина. В последней фиксируются клетки крови, создавая плотную внутрисосудистую структуру, которая и является тромбом.

    Иван из Тулы спрашивает: как определить тромб?

    Уважаемый Иван! Определить тромб можно различными методами, как компьютерной и магниторезонансной томографией, так и хорошим ультразвуковым исследованием. Последняя методика оптимальнее в соотношении цена-качество и является золотым стандартом диагностики тромбоза.

    Мадина из Махачкалы спрашивает: как предотвратить образование тромбов в сосудах?

    Уважаемая Мадина! Предотвратить образование тромбов в сосудах можно, если своевременно обследоваться у флеболога, выполнять рекомендации доктора, устранять варикозные вены, в случае их выявления.

    Механизмы тромбоза | Ключ для анестезии




    Другим интересным метаболическим фактором, связанным с тромбозом, является сывороточная глюкоза. Повышенные уровни обладают прокоагулянтным действием и уменьшают фибринолиз. Гипергликемия часто сопровождается гиперинсулинемией, которая может дополнительно ингибировать фибринолиз и усиливать протромботический эффект гипергликемии. Кроме того, возможно, что гипергликемия выступает маркером повышенного стресса и тяжести заболевания.При острых заболеваниях, таких как ПЭ, гормоны стресса (например, катехоламин, гормон роста, кортизол и цитокины) высвобождаются с увеличением производства глюкозы в печени и резистентности к инсулину [ 30 ]. Липопротеин (а) и гипергликемия могут быть потерянным звеном между метаболическими нарушениями и тромбозами.
    В триаде Вирхова двадцать первого века эндотелиальная дисфункция выступает как наиболее важный компонент. Эндотелиальная дисфункция может рассматриваться как ключевой из факторов риска и синдром, проявляющий системные проявления, связанные со значительной заболеваемостью и смертностью [ 18 ].Как часть функции эндотелия, эндогенный фибринолиз является защитным механизмом от длительной артериальной или венозной тромботической окклюзии, которая в противном случае могла бы привести к необратимому повреждению ткани. Поскольку тромбообразование - это активный, продолжающийся и динамичный процесс, здоровая эндогенная фибринолитическая система может предотвратить накопление тромба до полной окклюзии или до разрушения окклюзионного тромба (инфаркт миокарда, инсульт и ишемия конечностей или ВТЭ), таким образом предотвращение повреждения тканей [ 19 ].


    Воспаление


    Растущее количество данных связывает воспаление с важной патогенной ролью в некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях, связанных с тромбозом [ 4 , 5 , 31 ]. Доказательства, накопленные за последние два десятилетия, подтверждают ключевую роль воспаления на всех этапах атеросклеротического процесса [ 10 ], от эндотелиальной дисфункции и образования бляшек до их прогрессирования и, в конечном итоге, до тромботических осложнений, которые приводят к острому коронарному синдрому [] 4 ].Активированные воспалительные клетки (такие как нейтрофилы, лимфоциты, моноциты и резидентные макрофаги), провоспалительные цитокины и активированные тромбоциты играют важную роль в этом сценарии.
    Текущие данные свидетельствуют о том, что исторические факторы риска атеротромбоза могут спровоцировать производство активных форм кислорода, таких как хлорноватистая кислота или супероксид-анион; такие факторы риска часто сопровождают воспаление, способствуя провоспалительным цитокинам и повышая выработку этих прооксидантов.Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 или фактор некроза опухоли-α, в качестве медиаторов воспаления могут действовать непосредственно на стадиях здоровья и заболевания. Цитокины также изменяют нормальные антикоагулянтные и профибринолитические свойства эндотелия до активированного состояния, которое способствует образованию тромба и останавливает фибринолиз. Медиатор воспаления лиганд CD40 может индуцировать как сосудистые клетки, так и мононуклеарные фагоциты, продуцировать тканевой фактор, мощный пусковой механизм тромбообразования [ 10 ] и, наконец, активацию врожденной иммунной системы.
    Провоспалительные цитокины также вызывают острую фазу ответа печени через промежуточный интерлейкин-6, «цитокин-мессенджер». Реагенты острой фазы включают белки, участвующие в каузальном пути атеротромбоза и тромбоза вен (например, фибриноген или PAI-1), или растворимые биомаркеры, такие как C-реактивный белок или амилоид сыворотки [ 14 ].

    Значение эндогенного фибринолиза


    Основными компонентами эндогенного фибринолиза являются активатор плазминогена тканевого типа, ингибитор активатора тромбоцитов-1, комплекс плазмин-антиплазмин, D-димер, TAFI и липопротеин (а) [ 19 ].Механизм фибринолитической системы на первый взгляд показывает, что тромбин превращает неактивный профермент плазминоген в активный плазмин. Плазмин расщепляет поперечно-сшитый фибрин на растворимые продукты разложения активатором плазминогена тканевого типа и активаторами плазминогена урокиназного типа. Это активатор плазминогена тканевого типа, который в основном отвечает за растворение фибрина, образующегося в кровотоке. Эта фибринолитическая система может подавляться либо антагонистическим действием против плазмина через α2-антиплазмин, либо специфическими ингибиторами активатора плазминогена.На данный момент описано три типа этого ингибитора; из них, физиологически наиболее важным является PAI-1 [ 19 ].
    Ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином, является еще одним важным ингибитором фибринолитической системы. Этот ингибитор образует связь между свертыванием крови и фибринолизом. Тромбин образует фибрин для стабилизации тромба тромбоцитов и в то же время производит TAFI для защиты фибриновой сети. Ингибитор циркулирует в виде неактивного профермента и активируется тромбином во время свертывания крови.Его активная форма подавляет фибринолиз, отщепляя С-концевые остатки лизина от частично разложившегося фибрина, что стимулирует опосредованное тканевым активатором плазминогена превращение плазминогена в плазмин. Следовательно, удаление этих лизинов приводит к меньшему образованию плазмина и, как следствие, защите фибринового сгустка от разрушения [ 19 ].
    Хотя плазмин-опосредованная фибринолитическая система является основным физиологическим механизмом удаления фибрина из кровотока, плазмин-независимое расщепление фибрина клеточными компонентами крови также играет значительную роль.Артериальный и венозный тромб содержит значительное количество лейкоцитов (нейтрофилов и моноцитов), покрывающих поверхность тромба или включенных в нее, из-за взаимодействия активированных тромбоцитов с лейкоцитами [ 10 , 11 ]. Протеолитические ферменты мембран нейтрофилов (эластаза, катепсин G) могут напрямую разрушать фибрин, а также способствовать растворению тромба плазмином. Кроме того, физические свойства фибрина, образующегося во время гемостаза / тромбоза, сильно влияют на скорость и эффективность фибринолиза [ 18 ].В условиях ВТЭ точный механизм, объясняющий гипоактивность эндогенного фибринолиза, неизвестен.

    Связывание тромбоза с воспалением


    Тромбоз вен традиционно ассоциировался с эритроцитами и богатым фибрином «красным сгустком», тогда как артериальные тромбы, наложенные на атеросклеротические поражения с активным воспалением, богаты тромбоцитами, создавая вид «белого» сгусток." Тем не менее, экспериментальные и морфологические исследования показывают, что воспаление и активация тромбоцитов также участвуют в венозном тромбообразовании [ 7 ].
    Взаимосвязь между воспалением и тромбозом была идентифицирована в различных клинических сценариях, где воспалительный процесс и нарушения свертывания крови явно взаимосвязаны (септический шок и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, а также в контексте ВТЭ). Молекулярные механизмы, которые могли бы объяснить эту связь, становятся очевидными [ 31 ]. Известно, что воспаление стимулирует экспрессию С-реактивного белка и модулирует функцию тромбоцитов. Очень важно, что это также влияет на фазу инициации и фибринолитическую систему, усиливая тромботический ответ на сосудистое повреждение in vivo [ 32 ].Данные свидетельствуют о том, что система комплемента может служить связующим звеном между воспалением и тромбозом и выявляет специфические взаимодействия между белками комплемента и тромбоцитами. Было показано, что система комплемента не только индуцирует активацию и агрегацию тромбоцитов, но также усиливает индуцированную тромбином секрецию и агрегацию тромбоцитов. В то же время тромбоциты могут активировать систему комплемента через Р-селектин [ 4 ].
    Интерлейкин-6 индуцирует экспрессию тканевого фактора, фибриногена, фактора VIII и фактора фон Виллебранда.Высвобождение интерлейкина-6 и 8 в коронарных и легочных сосудах наблюдается в некоторых клинических ситуациях [ 7 ]. Такое повышение уровней цитокинов и хемокинов может привести к активации эндотелия и повреждению эндотелиальных клеток, а также к увеличению агрегации тромбоцитов, чувствительности к тромбину, а также к привлечению и активации лейкоцитов на стенке сосудов. В конечном итоге все это приводит к локальному образованию тромбина и фибрина [ 4 , 7 ]. Более того, повышенный уровень интерлейкина-6 снижает концентрацию естественных ингибиторов гемостаза, таких как антитромбин, протеин S [ 4 ] и тромбомодулин [ 22 ].Этот механизм может объяснить «неспровоцированные» или «идиопатические» острые индексные события в популяции высокого риска.
    Тромбин играет хорошо известную роль в качестве молекулярного эффектора на границе тромбоза и воспаления и каскада свертывания крови. Тромбоз может инициировать провоспалительные реакции, центральные в патогенезе атеросклероза. Уровни тромбина повышаются в местах повреждения сосудов и во время острых коронарных синдромов и оказывают мощное провоспалительное действие на эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и тромбоциты, которые способствуют развитию сосудистых заболеваний.Он также активирует эндотелиальные клетки, расщепляя и активируя рецепторы-1 и 2, активируемые эндотелиальной протеазой, которые увеличивают транскрипцию воспалительного гена и стимулируют экспрессию многочисленных молекул адгезии лейкоцитов, включая молекулу адгезии сосудистых клеток-1, молекулу внутриклеточной адгезии-1 и E-селектин. через ядерный фактор, каппа-β и пути GATA-зависимого фактора транскрипции [ 32 ].
    Ядерный фактор Каппа-β - это ключевой фактор транскрипции, который может играть ключевую роль в нестабильности бляшек, способствуя экспрессии каскада прокоагулянтных и провоспалительных генов в ответ на различные стимулы [ 33 ].Он был обнаружен в моноцитах / макрофагах, гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках атеросклеротических сосудов человека, но не в здоровых сосудах. Кроме того, в коронарных бляшках пациентов с острыми коронарными синдромами он обнаруживает повышенную экспрессию некоторых из его генов, включая провоспалительные цитокины, факторы роста, хемокины, молекулы адгезии и ТФ [ 19 ].
    Тромбин способствует секреции эндотелием проатерогенных хемокинов, таких как хемотаксический белок-1 моноцитов, фактор роста тромбоцитов, фактор ингибирования миграции макрофагов, интерлейкин-6 и интерлейкин-8, и приводит к адгезии моноцитов.Таким образом, продукция тромбин-индуцированного интерлейкина-6 эндотелиальными клетками и клетками гладких мышц вызывает системный протромботический ответ за счет увеличения уровней циркулирующего PAI-1 и фибриногена. Активация тромбина вызывает ретракцию клеток и реорганизацию кадгеринов в эндотелиальных соединениях, тем самым увеличивая проницаемость эндотелия и способствуя отложению тромбоцитов и экстравазации лейкоцитов [ 31 , 32 ]. Лиганд
    CD40 является членом суперсемейства факторов некроза опухоли, в первую очередь экспрессируется на активированных CD4 + Т-лимфоцитах, но также встречается в растворимой форме.Лиганд CD40 был первоначально описан на Т-клетках, но с тех пор его экспрессия была обнаружена на большом количестве клеток, включая тромбоциты, тучные клетки, макрофаги, NK-клетки, В-лимфоциты, гладкомышечные клетки сосудов и эндотелиальные клетки. Связывание растворимого лиганда CD40 с его рецептором CD40 на лейкоците также может индуцировать экспрессию тканевого фактора [ 4 ]. Гладкомышечные клетки сосудов представляют собой связующее звено между воспалением и тромбозом, поскольку местная тромботическая стимуляция гладкомышечных клеток в стенке артерии или вены может усилить воспалительный ответ и повысить уровни фибриногена и PAI-1 в кровотоке [ 11 , 12 ].
    Поведение тромбоцитов, полиморфных ядерных гранулоцитов и моноцитов в нормальной артериальной и венозной крови человека, документированное проточной цитометрией и прямой микроскопической визуализацией, демонстрирует наличие микроагрегатов тромбоцитов-лейкоцитов в цельной крови; анализ венозных тромбов выявляет спутанные бледные нити агрегированных тромбоцитов и фибрина в массе красных кровяных телец. Индуцированный венозный тромб в присутствии радиоактивно меченых тромбоцитов показывает раннее накопление тромбоцитов в «головке» тромба; затем поступление тромбоцитов тромбами замедляется, и сгустки становятся «красными», состоящими преимущественно из фибрина и эритроцитов.Еще одно свидетельство участия тромбоцитов в венозном тромбозе получено из клинических исследований у пациентов с ТЭЛА, показывающих повышенную экскрецию с мочой тромбоксана A 2 , маркера активации тромбоцитов [ 7 ].

    Воспаление как триггер

    С простой точки зрения, воспаление - это одна из первых реакций иммунной системы на инфекцию. Симптомы воспаления включают покраснение и отек, которые вызваны усилением притока крови к тканям.Воспаление вызывается эйкозаноидами и цитокинами, которые выделяются поврежденными или инфицированными клетками. Общие цитокины, которые регулируют воспалительную реакцию, включают интерлейкины (в основном интерлейкин-6), которые отвечают за связь между лейкоцитами, хемокины, которые способствуют хемотаксису, и интерфероны, обладающие противовирусным действием.


    Острые инфекции были связаны с временным повышением риска инфаркта миокарда и инсульта, а в последнее время также с венозным тромбозом, что подтверждает мнение о том, что системные инфекции увеличивают риск тромбоэмболических событий [ 7 ].Среди трех провоцирующих факторов, предложенных в триаде Вирхова, инфекция может повлиять на венозный застой и повысить свертываемость крови. Более того, параллели с артериальной системой позволяют предположить, что повреждение стенки сосуда может не ограничиваться физическим повреждением, но также может влиять на функцию эндотелия. Воспаление является ключевым фактором активации эндотелия в артериях и венах (в состоянии здоровья и болезни) и является связующим звеном между инфекцией и венозным тромбозом [ 7 , 10 , 11 ].
    Острые инфекции вызывают активацию лейкоцитов, обезвоживание и постельный режим как механизмы побочного тромбоза; важно понимать, что воспалительные и тромботические пути имеют общие пути передачи сигналов и что воспалительные реакции способствуют активации каскада свертывания крови и стимулируют активацию тромбоцитов [ 32 ]. Кроме того, несколько исследований выявили повышенный риск ВТЭ у пациентов с неинфекционными воспалительными заболеваниями, такими как воспалительное заболевание кишечника и заболевание соединительной ткани.Принимая во внимание доказательства, возможно, что [ 7 ] в группах высокого риска [ 12 , 14 , 32 ] с факторами риска атеротромбоза [ 3 - 5 ] может вызвать острую инфекцию. тромбоз артерий и / или вен через активацию эндотелия [ 10 , 11 , 31 ]. Вакцины для уменьшения или предотвращения респираторных инфекций и раннего выявления хронических инфекций (пародонтита, простатита и т. Д.) Посредством посещения врача и измерения С-реактивного белка могут быть использованы в качестве новых элементов в первичной или вторичной профилактике ВТЭ.
    Воспаление прямо или косвенно влияет на венозный эндотелий, вызывая эндотелиальную активность и опосредованное воспалением ремоделирование сосудов. В ответ на воспалительные события эндотелиальные клетки продуцируют медиаторы воспаления (хемокины и цитокины), тем самым рекрутируя воспалительные клетки (макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, В-клетки, Т-клетки и Т-регуляторные клетки). С координацией медиаторов воспаления воспалительные клетки могут поддерживать высвобождение цитокинов, хемокинов и факторов роста [ 31 ].Наконец, эти процессы приводят к ремоделированию сосудов и тромбозу вен с тромбоэмболическим событием или без него. В любой модели эндотелиальной дисфункции последним путем будет ишемия. В модели эндотелиальной дисфункции, венозного тромбоза и ТЭЛА, осложненной острой легочной артериальной гипертензией (обструкция> 30%), повреждение ткани происходит в эндокарде правого желудочка, вызывая желудочковую дисфункцию. Во всех моделях легочной артериальной гипертензии клинические симптомы, признаки и смертность связаны с дисфункцией правого желудочка.В настоящее время при ТЭЛА дисфункция правого желудочка - с острым клеточным повреждением или без него - является маркером риска смерти, идентифицирует субмассивную ТЭЛА или ТЭЛА высокого риска и разделяет пациентов на фибринолитическую терапию [ 34 - 45 ].

    Миокардит правого желудочка


    Недавно Begieneman и его коллеги [ 46 ] в элегантном исследовании аутопсии показали наличие воспалительных клеток и миоцитолиза, связанных с внутриполостными тромбами в левом и правом желудочке у пациентов, умерших из-за ТЭЛА, как предполагалось. новый источник желудочковой дисфункции.Предыдущие данные показали увеличение уровня CD68-позитивных макрофагов в правом желудочке у пациентов с ПЭ, а приток макрофагов в сердце был связан с ишемией [ 47 , 48 ]. В этих исследованиях воспалительный инфильтрат и миокардит не обсуждались. Begieneman и его коллеги [ 46 ] определили миокардит как скопление воспалительных клеток в миокарде, совпадающее с участками миоцитолиза, что соответствует критериям Далласа для миокардита.Наличие воспалительных клеток в эндокарде сердца было диагностировано как эндокардит. По сравнению с контрольной группой (пациенты без ТЭЛА и легочная артериальная гипертензия) внесосудистые очаги агрегатов лимфоцитов, нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов были обнаружены рассредоточенными в правом и левом желудочке, совпадающими с областями миоцитолиза, что указывает на миокардит у пациентов с острой ТЭЛА.

    В той же публикации отмечено значительное увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, лимфоцитов и макрофагов в правом желудочке (p = 0.012, p = 0,02 и p = 0,027 соответственно) и наблюдалось достоверное увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов в левом желудочке (p = 0,034, p = 0,018 соответственно). Не было обнаружено значимой разницы между количеством нейтрофильных гранулоцитов в левом и правом желудочке (p = 0,352). Однако накопление лимфоцитов и макрофагов в левом желудочке было значительно ниже, чем в правом желудочке у пациентов с ТЭЛА (p <0,001 и <0.001 соответственно). Чтобы определить предполагаемую связь между возрастом тромбоэмболов легких и накоплением воспалительных клеток в сердце, пациенты были разделены на две группы: тромбоэмболы возрастом менее 4 дней и тромбоэмболы возрастом более 4 дней.

    Только золотые участники могут продолжить чтение. Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы продолжить

    Связанные

    Аномальная стенка сосуда a

    Эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся активацией эндотелиальных клеток (из-за гипоксии, растяжения и нейрогормональной активации), повышенной экспрессии адгезии тромбоцитов / моноцитов, тканевого фактора, тканевого фактора фактор и тромбин; снижение экспрессии оксида азота, тромбомодулина (из-за увеличения фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1) и протеина C

    Аномальный кровоток a

    Артериальные сосуды: нарушения гемореологии и турбулентность бифуркации и стенотические области, измененное высокое напряжение сдвига и активация тромбоцитов.Венозные сосуды: снижение кровотока вследствие неподвижности, гипоксии и снижения клиренса активированных факторов свертывания

    Аномальные компоненты крови a

    Разрыв бляшки или повреждение эндотелия вызывает воздействие протромботических факторов, повышенную реактивность тромбоцитов повышение экспрессии фибриногена и фактора Виллебранда. Застой может вызывать системную и местную гиперкоагуляцию микрочастиц, несущих тканевой фактор.Гипоактивность эндогенного фибринолиза и метаболические факторы, такие как липопротеин (а) и гипергликемия

    .

    Тромбоз

    Ревматология

    ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧИНАЙ СЕЙЧАС ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧИНАЙ СЕЙЧАС КАТЕГОРИИ .

    Применение антитромботического метода на основе механизма тромбоза в сердечно-сосудистых трансплантатах

    Сердечно-сосудистые трансплантаты часто вызывают серьезные осложнения и риски из-за тромбоза. Иммунное отторжение и воспалительный ответ, вызванные имплантацией сердечно-сосудистых трансплантатов, часто приводят к адгезии тромбоцитов, активации, агрегации и хемотаксису воспалительных клеток, а также к тромбозу. Среди них биопротезирование кровеносных сосудов является тенденцией развития сосудистых трансплантатов малого калибра, которые могут быть использованы для аортокоронарного шунтирования, и являются типичными представителями сердечно-сосудистых трансплантатов.Тромбоз - одно из самых серьезных препятствий для клинического применения инженерных кровеносных сосудов малого диаметра (TEBV). В настоящее время в основном применяется ряд антитромботических методов, основанных на механизме тромбоза, включая стимулирование эндотелизации инженерных кровеносных сосудов, топологическую модификацию поверхности кровеносных сосудов, наномодификацию, репрограммирование генов и иммунную регуляцию. Подавление тромбоза будет способствовать тканевой инженерии и лечению сердечно-сосудистых заболеваний.Эта статья начинается с механизма тромбоза и нескольких антитромботических стратегий, а также рассматриваются достижения в этой области.

    В последние годы сердечно-сосудистые заболевания постепенно стали самой большой угрозой для здоровья человека. По данным Доклада о состоянии здравоохранения в мире, ежегодно во всем мире от сердечно-сосудистых заболеваний умирает около 15 миллионов человек, и, по оценкам, к 2020 году это число увеличится на 50% [1]. Заместительная терапия стала основным способом лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечные клапаны, сосудистые клапаны, сосудистые стенты, искусственные кровеносные сосуды и так далее.Сосуды для протезирования большого калибра в настоящее время являются более зрелыми, но до сих пор нет продуктов для сосудистых трансплантатов малого калибра, которые можно было бы использовать для шунтирования коронарных артерий, замены периферических сосудов, гемодиализных свищей и т. Д. В настоящее время замещающие кровеносные сосуды малого диаметра Обычно используемые в клинике включают кровеносные сосуды аутотрансплантата и кровеносные сосуды тканевой инженерии, но кровеносные сосуды аутотрансплантата часто ограничены из-за ограниченного количества и травм тела. Таким образом, значение сосудов тканевой инженерии малого диаметра в заместительной сосудистой терапии возрастает, но все еще существует много проблем при исследовании сосудов тканевой инженерии малого диаметра (<6 мм).Как инородные тела, TEBV часто имеют высокую вероятность тромбоза из-за хронического отторжения трансплантата из-за врожденного иммунного ответа и хронического воспаления. Лечение трансплантации сосудов часто не удается из-за раннего тромбоза. В настоящее время нет систематического обзора механизма тромбоза сердечно-сосудистых трансплантатов. Как предотвратить тромбоз пересаженных кровеносных сосудов, все еще изучается. В этой статье будет рассмотрено применение механизмов тромбообразования и антитромботических методов, основанных на механизмах тромбоза в сердечно-сосудистых трансплантатах.Он имеет определенное справочное значение для развития тканевой инженерии.

    Тип тромбоза сердечно-сосудистых трансплантатов

    Тромб - это твердая масса, образующаяся в сердце и кровеносных сосудах живого тела или в некоторых частях крови, где происходит затвердевание. По патологической классификации он делится на четыре типа: белый тромб, смешанный тромб, красный тромб и прозрачный тромб. Среди них прозрачный тромб встречается в капиллярах, и он реже поражается у пациентов с сердечно-сосудистыми трансплантатами.Было обнаружено, что это происходит у пациента с васкуляризованными композитными тканевыми аллотрансплантатами (VCA) с острым отторжением при патологической биопсии кожи [2]. По месту возникновения его можно разделить на артериальный тромбоз и венозный тромбоз. Классический венозный тромбоз вызывается каскадом коагуляции и соответствует триаде Вирхова (повреждение эндотелия, замедление кровотока, состояние гиперкоагуляции), в то время как артериальный тромбоз является относительно белым из-за относительного недостатка эритроцитов и большего количества тромбоцитов, что соответствует другим условиям (vWF Фиксация, высокое усилие сдвига, достаточное количество тромбоцитов и vWF) [3].Тромб трансплантата также образует тромб инородного тела из-за реакции инородного тела с образованием временного матрикса [4].

    Механизм тромбоза, вызванного сердечно-сосудистыми трансплантатами

    Адгезия-активация-агрегация тромбоцитов

    В нормальных условиях интактные эндотелиальные клетки и их поверхностные защитные агенты поддерживают циркуляцию тромбоцитов в покое. Однако при повреждении эндотелия обнажается субэндотелиальный коллаген и высвобождается vWF, хранящийся в эндотелии.Коллаген связывается с GPVI тромбоцитов и интегрином α2β1, а vwf связывается с GPIb-IX-V. В этом процессе vwf сначала связывается с GPIb-IX-V, который замедляет движение тромбоцитов и облегчает последующие реакции с рецепторами с низкой кинетикой связывания. Vwf также делится на разные типы. Когда они фиксируются на поврежденном эндотелии или на поверхности трансплантата, они становятся аллостерическими и связываются с тромбоцитами. Среди них большой мультимер vwf может увеличивать вероятность тромбоза. Это связано с развитием тромбоза в условиях артериальной гемодинамики.Коллаген связывается с GPVI и интегрином α2β1, опосредуя активацию тромбоцитов. Интегрин тромбоцитов переходит из состояния с низким сродством в состояние с высоким сродством изнутри-наружу или снаружи-внутрь. Фибрин плазмы и vwf связываются с интегрином αIIbβ в состоянии высокой аффинности и образуют мостик между гетеродимерами интегрина αII2bβ3 на соседних тромбоцитах, что приводит к агрегации тромбоцитов [5]. Активированные тромбоциты активируют и высвобождают тромбоксан A2, АДФ и другие агонисты для дальнейшего усиления адгезии, активации и агрегации тромбоцитов [6].В условиях артериальной гемодинамики sCD40L связывается с тромбоцитами и стабилизирует артериальный тромб с помощью механизма, опосредуемого αII2β3 [6].

    После имплантации эндотелиальные клетки были повреждены, стент повторно эндотелиализирован не полностью, эндотелиальная дисфункция и местная среда кровеносного сосуда находилась под гипоксическим стрессом. В каркасном DES с лекарственным покрытием уровень экспрессии NO-синтазы в эндотелиальных клетках был значительно снижен, а продукция ROS также была значительно увеличена [7].Сердечно-сосудистые трансплантаты также изменяют местную гемодинамику, и как недостаточность, так и смещение стента будут создавать области с высокой скоростью сдвига и способствовать тромбозу. При высокой скорости сдвига сферический vWF растягивается до линейной формы, чтобы сократить время активации тромбоцитов [3].

    Участие и роль иммунных клеток

    Иммунные клетки также играют роль в тромбозе трансплантата. Тромбоцит-зависимый нейтрофил-опосредованный тромбоз может иметь три механизма: во-первых, нейтрофилы могут передавать тканевой фактор TF тромбоцитам; во-вторых, нейтрофилы могут генерировать NET, которые напрямую связаны с тромбозом; и, в частности, нейтрофилы играют прокоагулянтную роль, инактивируя ключевые антикоагулянтные системы и ингибируя ADAMTS13-опосредованную инактивацию vWF [8,9].

    У пациентов, перенесших ангиопластику и стентирование, образуются моноцитарно-тромбоцитарные агрегаты (MPA) [10]. Увеличение циркулирующего MPA у пациентов из группы высокого риска связано с атеросклеротическим тромбозом [11]. Комбинация комплекса тромбоциты-нейтрофилы и комплекса тромбоцитов-моноцитов с активированными эндотелиальными клетками и тромбоцитами еще больше усугубляет самоусиливающийся тромботический воспалительный цикл [12]. Макрофаги M1 обладают высокой антигенпрезентирующей способностью и могут способствовать дифференцировке лимфоцитов Th2.Эти клетки продуцируют токсичные реактивные кислородные промежуточные соединения и обостряют провоспалительные реакции, повреждая соседние клетки в микросреде, что приводит к тяжелому FBR, гранулематозу и фиброзным кистам [13].

    Помимо классических воспалительных реакций, в тромбоз также вовлечены аллергические реакции [14]. Эозинофилы могут напрямую стимулировать путь коагуляции и способствовать активации тромбоцитов. Хемокины эозинофилов могут регулировать функцию макрофагов и участвовать в активации и рекрутировании тучных клеток [15].Макрофаги могут продуцировать матриксные металлопротеиназы (ММП) и вызывать разрыв атеромы с образованием тромба [16]. Катионный белок эозинофилов ECP может активировать фактор адгезии-1, позволяя моноцитам прилипать к поверхности эндотелиальных клеток, а моноциты высвобождают ТФ, способствуя тромбозу [15]. Тучные клетки высвобождают медиаторы, такие как специфическая протеиновая химаза и триптаза, вызывают деградацию матрикса, апоптоз и повышенное рекрутирование воспалительных клеток, а также вызывают утечку и кровотечение хрупкой неоваскуляризации, что приводит к внутрибляшечному кровоизлиянию, разрыву бляшки и тромбозу [17].

    Трансплантаты также производят ассоциированные с повреждениями молекулярные структуры (DAMP) и внеклеточные везикулы (EV). DAMP и EV могут стимулировать множественные сигнальные пути врожденного иммунитета и каскады коагуляции и даже вызывать системное воспаление и тромботические осложнения [18]

    Влияние на реконструкцию клеток сердечно-сосудистых трансплантатов

    Лучшим способом борьбы с сердечно-сосудистыми трансплантатами является восстановление структуры и функций. Естественные кровеносные сосуды состоят из тонких слоев здоровых эндотелиальных клеток, соединительной ткани, SMC и эластина.Синтетические полимерные каркасы обычно гидрофобны и могут вызывать неприродную конформацию белков для ингибирования прикрепления и жизнеспособности эндотелиальных клеток-предшественников. Трансплантаты также повреждают эндотелиальные клетки, что приводит к открытию плотных контактов и способствует миграции воспалительных клеток [7]. Кроме того, стент-индуцированный «новый атеросклероз» способствует продолжающейся активации регенерирующих эндотелиальных клеток в направлении провоспалительных проявлений [19]. SMC жизненно важен для поддержания гомеостаза сосудов, особенно с точки зрения реактивности сосудов, и DES также может ингибировать миграцию гладкомышечных клеток.

    Трансплантаты вызывают воспаление тромба после образования тромба, которое характеризуется привлечением лейкоцитов, активацией гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) и образованием цитокинов, активных форм кислорода и факторов роста в стенке сосуда. Последующее ремоделирование сосудов включает отложение матричных белков и EC, VSMC возвращается в состояние покоя [20]. Нормальный воспалительный ответ способствует регенерации и восстановлению кровеносных сосудов. Например, миофибробласты могут не только мигрировать, способствуя образованию новой интимы во время операции по обходу вен, но также вызывать негативное (внутреннее) ремоделирование стенки кровеносных сосудов.

    Однако при стойком хроническом воспалении синтетические VSMC могут приводить к неоинтимальной гиперплазии NIH, миофибробласты могут вызывать фиброз органов, а PMN могут ослаблять эластичность стенок кровеносных сосудов [20,21]. Высокие маркеры воспаления в плазме и ацидоз также были связаны с неудачной реваскуляризацией [22,23].

    Правильная регуляция воспаления способствует реконструкции сосудов. Макрофаги M2 выделяют противовоспалительные цитокины, такие как IL-10, и демонстрируют высокий уровень выработки железа, что способствует ремоделированию тканей и способствует васкуляризации [13].

    Баланс между M1 и M2 играет ключевую роль в устранении апоптозных клеток и заживлении и ремоделировании поврежденных тканей [24], и в соответствии с его разделением между подгруппами он может позволить использовать функции регенерации для контроля воспаления миелоидных клеток. функции клеток способствуют восстановлению тканей [25].

    Модификация поверхностного состава

    Идеальный сердечно-сосудистый трансплантат должен иметь бионическую структуру и может регулировать поведение клеток для достижения цели антитромбоза и способствовать эндотелиализации сосудов, обеспечивая долгосрочную проходимость и стабильную функцию in vivo [26,27].Модификация поверхностного комплекса может поддерживать стабильную структуру тканеинженерных кровеносных сосудов за счет изменения поверхностной структуры и свойств кровеносных сосудов и может способствовать адгезии и дифференцировке эндотелиальных клеток-предшественников. Для этого могут использоваться физическая иммобилизация, поверхностная адсорбция [28], химическая иммобилизация [29,30] и другие методы.

    Послойная самосборка (LBL)

    LBL - эффективный метод, который может разделять субстраты, может решить проблему длительного высвобождения факторов, и это эффективный метод модификации поверхности сердечно-сосудистых трансплантатов [31].Основным преимуществом технологии LBL является возможность создавать хорошо структурированные, настраиваемые и стабильные осажденные пленки на разных уровнях [32]. Сообщалось, что собранные многослойные компоненты стабильны в течение по крайней мере одной или даже нескольких недель в физиологических условиях [33,34]. Сегменты слоя полиэлектролита, адсорбированные первыми, будут проникать с самой внешней поверхности [35], а обширное взаимное проникновение между слоями эффективно способствует синергии между различными функциональными молекулами [36-38] и функциональными компонентами.Между собой не будет негативного вмешательства. Комбинацией компонентов сборки можно управлять, изменяя условия сборки. Сшивая антикоагулянтные вещества, такие как гепарин, они могут выполнять различные функции [36], такие как стимулирование эндотелизации, содействие реконструкции нервов и антитромботические свойства.

    Желатин-полилизиновый комплекс

    Отрицательно заряженный желатин (гель) представляет собой высокобиоактивный полимер, состоящий из пептидов, которые могут способствовать прикреплению, миграции и пролиферации эндотелиальных клеток-предшественников [37-39].Положительно заряженный полилизин (PLL) обладает хорошей биосовместимостью и может способствовать адгезии клеток. Основываясь на взаимодействии между положительными и отрицательными зарядами, комплекс желатин-полилизин может переноситься на поверхность кровеносного сосуда путем послойной самосборки, в то же время гепарин может быть сшитым и медленно высвобождаться, и шероховатость поверхности и гидрофобные свойства могут быть изменены для уменьшения адгезии тромбоцитов и могут одновременно обеспечивать антикоагуляцию и способствовать эндотелиализации.

    Комплекс Au-LBL / CD-L / хитозан

    Положительно заряженный хитозан обладает хорошей биосовместимостью и антибактериальными свойствами. 4-винилбензолсульфонат натрия (SS) и «мономер 1-адамантан-1-илметилметакрилата» P (SS-co-Ada) представляют собой отрицательно заряженный сополимер с поверхностной гепариноподобной активностью и эффективным антикоагулянтом. Производное Β-циклодекстрина с лизиновым лигандом (CD-L) может быть растворено и привито. Новые сгустки крови на поверхности материалов. Исследования показывают, что использование технологии LbL для создания модифицированных кровеносных сосудов Au-LBL / CD-L / хитозана имеет универсальность, оно может эффективно растворять новые сгустки крови и предотвращать внутреннее увеличение, может способствовать прогрессированию эндотелиализации кровеносных сосудов, чтобы предотвратить возникновение инфекция после трансплантации сосудов [40].

    Топология с рисунком поверхности

    После имплантации тканеинженерных кровеносных сосудов возвращение эндотелиальных клеток-предшественников и адгезия тромбоцитов являются двумя основными факторами, влияющими на тромбоз. На адгезию и рост клеток и белков могут влиять изменения в топологии поверхностного паттерна прямо и выборочно [41]. Благодаря отличной функции распределения напряжений топологическая структура с поверхностным рисунком может обеспечивать механическую стабильность сложной формы.Между тем, миграция клеток может определяться линейным паттерном биологической активности, который полезен для самонаведения и распределения эндотелиальных клеток-предшественников и подготовки к быстрой эндотелиализации [42-45]. Эксперименты показали, что полиакриламидные гидрогели с отпечатанными клетками могут быть изготовлены без фотолитографии или других методов и не требуют биополимерных аффинных реагентов. Клеточный импринтинг можно использовать для программирования клеточных паттернов на поверхностях гидрогелей и получения лучших показателей эндотелизации [41].Кроме того, эксперименты показали, что гидроксиапатит (ГА) обладает высокой биологической активностью, которая может быстро эндотелизоваться, заставляя белки клеточной адгезии адсорбироваться на поверхности [43-49]. На силиконовой пластине был нанесен линейный узор НА, а затем он был перенесен на мембрану из полимолочной кислоты (PLLA) в качестве искусственного кровеносного сосуда. Результаты показали, что экспериментальная группа с паттерном НА показала более быструю эндотелизацию и антитромбоцитарную адгезию, а также показала лучшую совместимость с кровью [50].

    Технология плазменной иммерсионной имплантации

    Фактор 1α, производный стромальными клетками (SDF-1α), привлекает эндотелиальные клетки-предшественники и способствует эндотелиализации сконструированных кровеносных сосудов [51,52]. Трансмембранный белок CD47 может уменьшать гиперплазию интимы и способствовать уменьшению воспаления после имплантации сосудов [53,54]. Плазменная иммерсионная имплантация (PIII) - это простой и эффективный метод, который может изменять химические и морфологические характеристики материалов на поверхности сосудов.Способствуя образованию свободных радикалов, сосудистая стенка и биомолекулы ковалентно связаны без суставов [55,56]. Ковалентно связывающий гепарин, SDF-1α и CD47 с поверхностью сконструированных кровеносных сосудов после лечения PIII, было обнаружено, что он обладает антитромботическим действием, привлечением EPC, быстрой эндотелиализацией и противовоспалительным действием [57].

    Контролируемое высвобождение препаратов на разных стадиях тромбоцитов

    Лекарства, содержащие наночастицы, действуют на разных стадиях адгезии, активации и агрегации тромбоцитов, соответственно, и блокируют или активируют соответствующие пути путем связывания со специфическими белками на тромбоцитах, тем самым достигая цели контроля тромбоза.

    Ингибирование адгезии тромбоцитов

    Облучение коллагеновых волокон стимулирует GP IIb / IIa, облегчая прикрепление тромбоцитов. Для коллагеновых волокон препараты, такие как абциксимаб и этипептид, могут пространственно блокировать связывание блокирующих лигандов с GP IIb / IIa и ингибировать адгезию и активацию тромбоцитов [58]. Однако из-за сильных побочных эффектов в настоящее время он используется реже. Тирофибан также может ингибировать адгезию тромбоцитов, препятствуя связыванию комплекса GPIIb / IIa с фибриногеном [58].

    Ингибирование активации тромбоцитов

    Лекарства, такие как аспирин и сульфопиридин, могут подавлять конкуренцию циклооксигеназы, блокировать синтез TXA2, снижать содержание внутриклеточного кальция и подавлять активацию тромбоцитов. В то же время исследования показывают, что гинкголид B и EGb761, извлеченные из гинкго билоба, могут ингибировать активность циклооксигеназы-1, блокировать синтез TXA2, снижать активацию тромбоцитов и в различной степени подавлять тромбоз [59–61]. Кроме того, факторы активации тромбоцитов (PAF), продуцируемые тучными клетками, моноцитами, макрофагами, тромбоцитами, эозинофилами, эндотелиальными клетками и нейтрофилами, способствуют агрегации и активации тромбоцитов [62].Структурные аналоги PAF CV3988, CV6209, синтетические соединения MK-287, TCV309 и др. Могут использоваться в качестве антагонистов PAF, которые блокируют пути активации тромбоцитов и ингибируют тромбоз [63].

    Подавление агрегации тромбоцитов

    Тромбоциты содержат три рецептора АДФ: P2Y1, P2Y12 и P2X1. Кангрелор и тикагрелор могут блокировать агрегацию тромбоцитов, подавляя рецепторы АДФ. Среди них P2Y1 имеет две разные точки молекулярного действия, и лекарства могут оказывать свое действие через разные точки молекулярного действия [64].

    Генетическая модификация и перепрограммирование подавляют тромбоз

    Экспрессия генов, участвующих в тромбоцитах, эндотелиальных клетках-предшественниках, фибробластах и ​​различных воспалительных клетках, после тканевой инженерии имплантации кровеносных сосудов оказывает значительное влияние на тромбоз. Технологию переноса генов можно использовать для усиления экспрессии определенных генных продуктов (таких как тромбин, фактор роста эндотелия сосудов, фактор транскрипции цинковых пальцев и т. Д.), Чтобы ингибировать процессы адгезии, активации и агрегации тромбоцитов, одновременно способствуя эндотелиализации, например липоплекс. , вирусные векторы, плазмида и др.[65]. В то же время, технология репрограммирования генов может использоваться для введения или усиления экспрессии генов факторов, которые оказывают значительное влияние на фенотип и функцию клеток. Типичное клеточное перепрограммирование сначала трансформирует клетки в состояние индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), а затем дифференцируется в желаемый клеточный фенотип [66]. Кроме того, системы CRISPR / Cas9 и dCas9 могут специфически подавлять или повышать экспрессию определенных ключевых эндогенных генов [67,68]. В то же время использование лекарств для нацеливания на клеточный иммунный ответ [69], запуск каскадного ответа на ремоделирование эпигенетики также может напрямую изменять эпигенетическое окружение [70,71], тем самым подавляя тромбоз.

    Регулирование иммунного ответа и ингибирование тромбоза

    Содействие регрессу воспаления и ингибирование тромбоза

    Нетрин-1 играет противовоспалительную роль и не препятствует возникновению TEBV малого диаметра. Фактор нейропротективной ориентации 1 (Нетрин-1) в ЭКЛ оказывает противовоспалительное действие. Ли и др., Показали, что нетрин-1 может рекомбинировать MΦ в CD163, рецептор-мусорщик, участвующий в эндоцитозе гемоглобина / гаптоглобина через рецептор A2b, что заставляет его проявлять противовоспалительный фенотип.Со временем это может способствовать инфильтрации и оттоку MΦ из воспаленного сайта и улучшать локальное микросредство и функцию ранних самонаводящихся EPCs [72]. Изменение баланса фенотипа M1 / ​​m2 макрофагов может привести к растворению тромба. Фенотип макрофагов обычно определяется экспрессией специфических поверхностных маркеров и экспрессией генов. M1-подобный экспрессирует провоспалительные медиаторы (интерлейкин [IL] - 1B, IL-6, IL-12). M2-подобный экспрессирует противовоспалительные медиаторы (IL-10, аргиназа 1 [Arg-1], CD206).Katherine A et al. предположили, что изменение баланса макрофагов может ускорить тромболизис [73].

    Регулирование тромбоза воздействием на МК

    В нормальных условиях цитоплазма мегакариоцитов (МК) костного мозга в крови выпячивается, образуя пре-тромбоциты и выделяясь с образованием тромбоцитов. Сатоши Нишимура и др. Обнаружили еще один способ производства тромбоцитов - разрыв МК. Разрыв МК приводит к быстрому распаду цитоплазмы, и большое количество тромбоцитов попадает в кровеносные сосуды.После потери тромбоцитов или воспалительной стимуляции уровень сывороточного IL-1a резко возрастает. IL-1α может быстро вызывать образование тромбоцитов, зависящее от разрыва МК, и увеличивать количество тромбоцитов [74]. Кроме того, TNF-α играет решающую роль в тромбозе стареющих людей. Функциональные исследования тромбоцитов у пожилых и стареющих мышей показали, что их тромбоциты чрезмерно реагируют и склонны к образованию больших тромбов. Павел и др. обнаружили, что фактор некроза опухоли α (TNF-α) является основным провоспалительным цитокином, связанным со старением, который вызывает гиперреактивность тромбоцитов.Они продемонстрировали, что TNF-α строго регулирует гиперреактивность МК, живущих в нише костного мозга, и связанных со старением тромбоцитов. Следовательно, TNF-α играет решающую роль в тромбозе стареющих людей [75]. Клинически создание нескольких методов подавления функции TNF-α может иметь антитромботический эффект.

    Содействие эндотелиализации сердечно-сосудистых трансплантатов для преодоления тромбоза

    Трансплантаты TEBVs малого диаметра могут вызывать тромбоз и рестеноз из-за отсутствия полноценного эндотелиального слоя [76].ЭК играют центральную роль в TEBV и участвуют в регуляции механизмов коагуляции, возникновении воспаления, иммунных ответах, секреции нескольких гормонов и регуляции роста сосудистой стенки. Кроме того, ЭК также являются барьером между кровью и гладкими мышцами стенки кровеносного сосуда, что препятствует гиперплазии интимы. Следовательно, приобретение ЭК является предпосылкой для строительства TEBV. SMC и EC могут быть прикреплены к инженерным подмосткам для проектирования трансплантатов.Способы усиления эндотелизации обсуждаются ниже.

    Эндотелиализация in vitro

    Метод поверхностного покрытия часто используется для эндотелизации in vitro. Скорость эндотелизации в значительной степени зависит от взаимодействия ЭК с молекулами внеклеточного матрикса (ВКМ), такими как фибронектин (FN) и ламинин (Ln). Некоторые из этих молекул были изучены и применены для модификации поверхностного эндотелия. Следовательно, покрытие адгезионными белками на поверхности биоматериалов может способствовать адгезии, миграции и пролиферации ЭК in vitro, тем самым сокращая период культивирования.Одним из наиболее популярных методов является фиксация оптимальной пептидной последовательности, производной от FN, RGD (Arg-Gly-Asp). Многочисленные исследования показали, что пептиды RGD могут усиливать адгезию, рост и пролиферацию ЭК. Другой метод - использовать Arg-Glu-Asp-Val (REDV). REDV представляет собой пептид, производный от фибронектина, который имеет высокую активность в отношении ЭК и низкую активность в отношении SMC. Wei et al. иммобилизовал пептид REDV на поверхности, и поверхностное покрытие имело хорошую совместимость с кровью и могло способствовать адгезии, пролиферации и росту ЭК.Покрытие YIGSR также является распространенным методом [77].

    Эндотелиализация in vivo

    Ключ к эндотелиализации in vivo - это эндотелиальные клетки-предшественники (EPCS). EPC могут секретировать цитокины для поддержки других EPC и EC. Среди этих цитокинов VEGF наиболее широко используется в инженерии микросреды. VEGF может способствовать пролиферации, миграции клеток и образованию эндотелиальных капилляров. Наиболее широко изученным генетическим модификатором в генной терапии в последние несколько лет является ген VEGF [77].EPC могут быть получены из костного мозга, периферической крови и пуповинной крови; однако эти популяции не совсем то же самое. EPC, полученные из клеток-предшественников эндотелия пуповинной крови (CB-EPC), демонстрируют высокий потенциал пролиферации и адгезию к периферической крови (PB-EPC) или эндотелиальным клеткам аорты [78]. Во время ангиогенеза CB-EPC могут образовывать стабильную сосудистую сеть, а BM-EPC - нет. CB-EPC в 7 раз больше, чем PB-EPC; однако PB-EPC могут использовать различные факторы роста, цитокины, лекарства и гормоны для мобилизации в кровоток из костного мозга.Отчет показал, что посев EPC на поверхность биологических материалов может предотвратить тромбоз и ускорить эндотелиализацию кровеносных сосудов [79].

    Индукция гомеостаза нейроиммунитета и ингибирование тромбоза

    Текущие исследования трансплантации органов в основном сосредоточены на лекарственном подавлении иммунного отторжения, но мало внимания уделяется реконструкции нейронной сети. Нервы, особенно симпатические нервы, играют жизненно важную роль в поддержании иммунного гомеостаза.Основываясь на взаимодействии сосудистого нерва, рост кровеносных сосудов всегда сопровождается распределением симпатической сети постганглионарных волокон, а нервы являются важными связанными факторами микросреды после имплантации сосудов. Активация симпатической нервной системы (СНС) и высвобождение катехоламина, нейропептида Y и эндогенных опиоидов, а также АТФ влияют на иммунные клетки [80,81]. Однако регенерация нервов затруднена и трудно перерасти в TEBV.Белок TET (транслокация десять-одиннадцать) представляет собой α-кетоглутарат (α-KG) и Fe-зависимую диоксигеназу, которая может катализировать превращение 5-метилцитозина (5-mC) в 5-гидроксиметилцитозин (5-hmC), деметилируя ДНК [82,83]. Среди них TET2 может значительно способствовать секреции цитокинов T-reg клетками и увеличивать секрецию IL-6 [82,84]. С помощью нового реагента для трансфекции наноматериала Entranster TM [85], содержащего систему crisper / cas9 [86] и вектор промотора сверхэкспрессии TET2, промотор сверхэкспрессии TET2 можно трансфицировать в клетки T-reg, чтобы активировать их и высвободить больше цитокинов, тем самым предотвращая тромбоз. ,

    .

    Смотрите также

    Комментарии
    Представляет собой крупнейший стационар урологической специализации в Европе. Среди основных направлений деятельности — раннее распознавание и лечение рака и других болезней почек, мочевого пузыря, предстательной железы; детская урология и многое дру...Читать дальше »
    Сложно найти человека, который не хотел бы иметь красивую и здоровую улыбку. За здоровьем зубов необходимо следить столь же тщательно, как и за другими жизненно важными органами. Прошли уже те времена, когда встречали по одежке – сейчас визитной карт...Читать дальше »
    Диагностические программы Check-up – это популярное направление современной профилактической медицины. Программы Check-up предназначены в первую очередь активно работающим людям, испытывающим постоянный дефицит времени. Check-up программы позволяют с...Читать дальше »